Transkraniell Doppler (TCD) med transfusioner som övergår till Hydroxyurea (TWiTCH)
9 juli 2020 uppdaterad av: Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
TCD med transfusioner som övergår till Hydroxyurea (TWiTCH): En randomiserad fas III-studie för att jämföra standardterapi (erytrocyttransfusioner) med alternativ terapi (Hydroxyurea) för upprätthållande av sänkta TCD-hastigheter hos pediatriska patienter med sicklecellanemi och onormala förbehandlingshastigheter TCD
Det primära målet med fas III TWiTCH-studien är att jämföra 24 månaders alternativ terapi (hydroxiurea) med standardterapi (transfusioner) för pediatriska patienter med sicklecellanemi och onormalt höga (≥200 cm/sek) transkraniell dopplerhastighet (TCD), som för närvarande får kroniska transfusioner för att minska risken för primär stroke.
För att den alternativa behandlingsregimen (hydroxiurea) ska deklareras som icke sämre än standardbehandlingsregimen (transfusioner), efter justering för baslinjeskillnader, måste den hydroxiureabehandlade gruppen ha en medelhastighet för TCD som liknar den som observerats vid transfusionsprofylax.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Trots de tydliga resultaten av STOP och de uppföljande STOP II-studierna är användningen av kroniska erytrocyttransfusioner för primär strokeprevention hos barn med sicklecellanemi (SCA) fortfarande kontroversiell för många praktiserande hematologer, såväl som för patienter och familjer. Transfusioner har bevisat klinisk effekt för att förhindra första stroke hos barn med SCA och onormala TCD-hastigheter, men deras obestämda användning kan fortfarande vara svår att motivera.
Risken för transfusion förvärvad järnöverskott är nu erkänd som en allvarlig konsekvens av kroniska erytrocyttransfusioner hos barn med SCA. Efter ett till två år av månatliga transfusioner kommer praktiskt taget varje patient att ha överskott av järnavlagring i levern som motiverar intervention med kelatbehandling. Effektiviteten av järnkelering har ännu inte insetts, trots tillgången till den orala kelatorn deferasirox (Exjade®), på grund av dess bristande smaklighet och ökande erkännande av allvarliga läkemedelsrelaterade toxiciteter inklusive njur- och leverdysfunktion. Enkelt uttryckt kan obestämda erytrocyttransfusioner inte ses som adekvat och acceptabel långtidsterapi för primär strokeprevention vid SCA. Det finns ett akut behov av att utveckla en likvärdig effektiv alternativ terapi för att förebygga primär stroke hos barn med SCA, särskilt en som bättre hanterar järnöverskott och förbättrar livskvaliteten.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
159
Fas
- Fas 3
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
4 år till 15 år (BARN)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Pediatriska försökspersoner med allvarliga former av sicklecellanemi (HbSS, HbSβ0 talassemi, HbSOArab)
- Åldersintervall 4,0-15,99 år, inklusive, vid tidpunkten för inskrivningen
- Dokumenterat index (förbehandling) onormalt hög TCD-hastighet med transkraniell doppler-ultraljud. Ett onormalt högt index TCD definieras som TCD V större än eller lika med 200 cm/sek, eller onormalt högt TCDi V större än eller lika med 185 cm/sek, eller TCD maximalt V större än eller lika med 250 cm/sek.
- Minst 12 månader av kroniska månatliga erytrocyttransfusioner sedan index onormal TCD-undersökning
- Adekvata månatliga erytrocyttransfusioner med genomsnittligt HbS mindre än eller lika med 45 % (den övre gränsen för den etablerade akademiska standarden) under de senaste 6 månaderna före inskrivning
- Förälder eller vårdnadshavare som vill och kan ge informerat samtycke med muntligt eller skriftligt samtycke från barnet
- Förmåga att följa studierelaterade behandlingar, utvärderingar och uppföljningar
Exklusions kriterier:
- Fullbordad öppen klinisk stroke eller TIA
- Oförmåga att erhålla TCD-hastigheter på grund av anatomiska abnormiteter såsom a) Otillräckliga benfönster b) Tidigare revaskulariseringsprocedurer (t.ex. EDAS)
- Känd svår vaskulopati eller moya-moya-sjukdom på hjärn-MRA
- Oförmåga att ta emot eller tolerera transfusionsterapi för kroniska röda blodkroppar (RBC), på grund av något av följande: a) Flera RBC-alloantikroppar gör korsmatchning svår eller omöjlig b) RBC-autoantikroppar gör korsmatchning svår eller omöjlig c) Religiös invändning mot transfusioner som utesluter deras kroniska användning d) Bristande efterlevnad av transfusioner under de senaste 6 månaderna före inskrivningen (tillfällig uteslutning)
- Oförmåga att ta eller tolerera daglig oral hydroxyurea, inklusive a) Känd allergi mot hydroxyureaterapi b) Positiv serologi mot HIV-infektion c) Malignitet d) Aktuell amning e) Tidigare stamcellstransplantation eller annan myelosuppressiv terapi
- Kliniska och laboratoriebevis på hypersplenism (tillfälliga uteslutningar): a) Palpabel splenomegali större än 5 cm under den vänstra kustmarginalen OCH b) Transfusionsbehov större än 250 ml/kg under de senaste 12 månaderna
- Onormala laboratorievärden vid initial utvärdering (tillfälliga uteslutningar): a) Hemoglobinkoncentration före transfusion mindre än 8,0 gm/dL b) WBC-antal mindre än 3,0 x 10^9/L c) Absolut neutrofilantal (ANC) mindre än 1,5 x 10 ^9/L d) Trombocytantal mindre än 100 x 10^9/L e) Serumkreatinin mer än två gånger den övre gränsen för ålder ELLER större än eller lika med 1,0 mg/dL
- Nuvarande deltagande i andra terapeutiska kliniska prövningar
- Nuvarande användning av andra terapeutiska medel för sicklecellssjukdom (t.ex. arginin, decitabin, magnesium). Försökspersoner måste ha varit av med hydroxiurea i minst 3 månader före inskrivningen.
- Alla tillstånd eller kroniska sjukdomar, såsom ett positivt tuberkulintest (PPD), som enligt CI gör deltagande olämpligt.
- Oförmåga eller ovilja att slutföra nödvändiga screening- och avsluta studier, inklusive TCD-ultraljud, hjärn-MRT/MRA, lever-MRT och blodprov.
- Ett syskon skrevs in i TWiTCH
- Graviditet eller ovilja att använda en medicinskt acceptabel form av preventivmedel om den är sexuellt aktiv (man ELLER kvinna).
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: FÖREBYGGANDE
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: INGEN
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
NO_INTERVENTION: Standardterapi
Standardterapi av månatliga transfusioner
|
|
|
EXPERIMENTELL: Behandlingsarm
Hydroxyurea kommer att tillhandahållas som kapslar eller vätska
|
Kapslar (300 mg, 400 mg eller 500 mg) tas en gång dagligen flytande formulering (100 mg/ml)
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Skillnad i TCD Time-Averaged Mean Velocity (TAMV) på indexsidan
Tidsram: Eftersom studien avslutades tidigt, är tidsramen från början av behandlingen till slutet av behandlingen (upp till 24 månader).
|
Det primära effektmåttet för TWiTCH-studien var skillnaden mellan behandlingsgrupperna för maximal TCD TAMV på indexsidan, beräknad från en blandad modell.
Indexsidan är den sida med det högre medelvärdet (genomsnittligt över baslinjeutvärderingar) av den maximala (över artärerna på den sidan) TCD-tidsgenomsnittshastigheten.
Värden för TAMV på indexplatsen erhölls vid klinikbesök under baslinjen och under behandlingsperioden.
|
Eftersom studien avslutades tidigt, är tidsramen från början av behandlingen till slutet av behandlingen (upp till 24 månader).
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
TCD Tidsgenomsnittlig medelhastighet på icke-indexsidan
Tidsram: 24 månader
|
Denna sekundära slutpunkt för TWiTCH-försöket kommer att vara maximal TCD-tidsgenomsnittlig medelhastighet på icke-indexsidan.
Den icke-indexsidan är den sida med det lägre medelvärdet (genomsnittligt över baslinjeutvärderingar) av den maximala (över artärerna på den sidan) TCD-tidsgenomsnittshastigheten.
Värdena för det sekundära effektmåttet kommer att erhållas vid klinikbesök under baslinjen och under behandlingsperioden på 24 månader.
|
24 månader
|
|
Primära strokehändelser
Tidsram: 24 månader
|
Detta sekundära utfallsmått kommer att jämföra standard med alternativ terapi för primära strokehändelser (a) primär ischemisk stroke; b) primär hemorragisk stroke
|
24 månader
|
|
Neurologiska händelser utan stroke
Tidsram: 24 månader
|
Detta sekundära mål kommer att jämföra standard med alternativ behandling för förekomsten av neurologiska händelser utan stroke.
Data för detta resultat kommer att samlas in genom neurologiska in- och utträdesundersökningar.
|
24 månader
|
|
Förändring av baslinje i hepatisk järnöverbelastning enligt bedömning av serumferritin
Tidsram: Baslinje och 24 månader
|
Detta sekundära mål kommer att jämföra standard med alternativ terapi för leveröverskott av järn.
|
Baslinje och 24 månader
|
|
Effekter på livskvalitet
Tidsram: 24 månader
|
Standardmått för livskvalitet kommer att vidtas under specifika tidpunkter såväl som ett nyutvecklat sicklecells-specifikt test.
|
24 månader
|
|
Funktionell status
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att mätas med Barthel Index-testning i början, mitten och slutet av behandlingsperioden.
|
24 månader
|
|
Neuropsykologisk nedgång
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att mätas med hjälp av standardiserade neurokognitiva tester vid baslinjen och utgången.
|
24 månader
|
|
Tillväxt och utveckling
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att mätas genom att fånga längd och vikt varje månad och genomföra en årlig pubertetsbedömning.
|
24 månader
|
|
Antal deltagare med transfusionshändelser
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att registreras på varje intervallbesöksformulär genom frågor som frågar om det har förekommit transfusionskomplikationer.
Varje komplikation högre än en CTCAE grad 2 händelse kommer att rapporteras som en SAE.
|
24 månader
|
|
Antal deltagare med Hydroxyurea-toxicitet
Tidsram: 24 månader
|
Denna åtgärd kommer att utföras på månadsbasis under hela rättegången genom att registrera CBC och retic count.
|
24 månader
|
|
Antal deltagare med flebotomikomplikationer
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att registreras på varje intervallbesöksformulär genom frågor som frågar om det har förekommit flebotomikomplikationer.
Varje komplikation högre än en CTCAE grad 2 händelse kommer att rapporteras som en SAE.
|
24 månader
|
|
Antal deltagare med lever-MR-komplikationer
Tidsram: 24 månader
|
Detta resultat kommer att registreras genom frågor som frågar om det har förekommit lever-MR-komplikationer vid baslinjen, mitten och slutet av behandlingen.
Varje komplikation högre än en CTCAE grad 2 händelse kommer att rapporteras som en SAE.
|
24 månader
|
|
Antal deltagare med allvarliga biverkningar
Tidsram: 24 månader
|
24 månader
|
|
|
Förändring av baslinjen i leverns järnöverbelastning, bedömd av järnkoncentrationen i levern
Tidsram: Baslinje och 24 månader
|
Detta sekundära mål kommer att jämföra standard med alternativ terapi för leveröverskott av järn.
|
Baslinje och 24 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Samarbetspartners
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 augusti 2011
Primärt slutförande (FAKTISK)
1 mars 2015
Avslutad studie (FAKTISK)
1 november 2015
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
19 augusti 2011
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
26 augusti 2011
Första postat (UPPSKATTA)
30 augusti 2011
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
22 juli 2020
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
9 juli 2020
Senast verifierad
1 maj 2017
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- H-28572 TWiTCH
- R01HL095647 (NIH)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .