Effekt och säkerhet av Paricalcitol för att minska proteinuri hos njurtransplanterade mottagare

Njurtransplantation är den bästa behandlingen för patienter med njursjukdom i slutstadiet. Jämfört med dialys ger det längre överlevnad och bättre livskvalitet för vissa patienter med slutstadiet av njursjukdom. Under de senaste två decennierna har kortsiktigt (dvs. 1- och 3-års) njurtransplantationsöverlevnad har ökat avsevärt och överstiger för närvarande 90 % i toppmoderna transplantationscentra. Detta anses bero på den säkra och effektiva immunsuppressiva behandlingen i den tidiga perioden efter transplantation, och på den noggranna behandlingen av patienter med kronisk njursjukdom (CRD) före och efter transplantationen. Trots de framsteg som beskrivs ovan, på lång sikt (dvs. 5- och 10-års) transplantationsöverlevnad har inte förbättrats nämnvärt under de senaste decennierna. Två huvudorsaker till långvarig förlust av transplanterade njurar är utvecklingen av den transplanterade kroniska njursjukdomen (CKD) (dvs. kronisk allograftnefropati) och patientdöd med en fungerande transplantation på grund av kardiovaskulära händelser.

Proteinuri (> 150 mg proteiner i urinen per dag) är en manifestation av njursjukdom och är en viktig riskfaktor för CKD-progression. Detta gäller även njurtransplanterade. Studier har visat att proteinuri förekommer hos 20-40 % av de transplanterade patienterna. Enligt observationsstudier är proteinuri en oberoende prediktor för CKD-progression och transplantationssvikt, såväl som för ökad risk för kardiovaskulära händelser. Hos CKD-patienter minskar behandling med renin-angiotensin-aldosteronsystemhämmare (RAAS - angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosteron receptor blockers) proteinuri och bromsar därmed utvecklingen av njursjukdomen. Trots den påvisade renoskyddande effekten av RAAS-hämmare är risken för CKD-progression fortfarande hög. Vidare har stora epidemiologiska studier inte visat kliniskt signifikant effekt av behandling med RAAS-hämmare på minskningen av kardiovaskulär risk. Trots en optimal behandling med RAAS-hämmare fortsätter njur- och kardiovaskulära sjukdomar att utvecklas, vilket också är förknippat med ihållande proteinuri. Därför eftersträvas nya behandlingsmetoder för att minska proteinuri med åtföljande fördröjning av utvecklingen av CKD och kardiovaskulär sjukdom.

Kalcitriol är en aktiv form av D-vitamin som produceras i njurarna. Det är viktigt för kalcium- och fosfatmetabolismen, såväl som för benmineralisering. Minskande kalcitriolnivåer i blodet är förknippade med försämrad njurfunktion. Minskade kalcitriolnivåer hos patienter med CKD bidrar till utvecklingen av sekundär hyperparatyreos. Dessutom är kalcitriolbrist associerad med ökad proteinuri och ytterligare progression av nedsatt njurfunktion. D-vitaminbrist hos patienter med njursjukdom i slutstadiet är också relaterad till högre kardiovaskulär dödlighet. De pleiotropa effekterna av kalcitriol återspeglar troligen närvaron av vitamin D-receptorer i olika vävnader; det är via dessa receptorer som kalcitriol utövar sina farmakologiska effekter. Vitamin D-receptorer har hittats inte bara i njurar och ben, utan också i cellerna i hjärtmuskeln, i det vaskulära endotelet, den endokrina delen av bukspottkörteln, tarmen och prostatan.

Behandling med en analog av den aktiva vitamin D-formen, paricalcitol, reducerade signifikant proteinuri och bromsade utvecklingen av njursjukdom i djurmodeller såväl som hos patienter med kronisk nycknesjukdom, särskilt hos patienter med diabetes och diabetisk nefropati. Detta anses bero på paricalcitols positiva effekt på RAAS-hämning i njurarna, som är oberoende av kalcium- och parathormonmetabolismen. Minskad proteinuri leder till ett minskat inflammatoriskt svar, bevarande av den glomerulära basalmembranstrukturen och bromsning av glomeruloskleros.

De positiva effekterna av paricalcitol på minskningen av proteinuri som observerats hos patienter med CKD kan också vara viktiga för njurtransplanterade mottagare: genom att minska proteinurin kan progressionen av CKD i den transplanterade njuren försenas och risken för kardiovaskulära händelser minskas. Detta kan bidra till förbättringen av den långsiktiga överlevnaden av njurtransplantationer, som inte har förändrats nämnvärt under de senaste två decennierna.

Denna studie testar hypotesen om paricalcitol ihållande minskar proteinuri hos njurtransplanterade.