Effekt og sikkerhet av Paricalcitol for reduksjon av proteinuri hos nyretransplanterte mottakere

Nyretransplantasjon er den foretrukne behandlingen for pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. Sammenlignet med dialyse gir det lengre overlevelse og bedre livskvalitet til visse pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. I de siste to tiårene har kortsiktig (dvs. 1- og 3-års) overlevelse av nyretransplantasjoner har økt betydelig og overstiger for tiden 90 % i toppmoderne transplantasjonssentre. Dette anses å skyldes sikker og effektiv immunsuppressiv behandling i den tidlige posttransplantasjonsperioden, og forsiktig behandling av pasienter med kronisk nyresykdom (CRD) før og etter transplantasjonen. Til tross for fremgangen beskrevet ovenfor, langsiktig (dvs. 5- og 10-års) transplantasjonsoverlevelse har ikke forbedret seg vesentlig de siste tiårene. To hovedårsaker til langvarig tap av transplanterte nyrer er utviklingen av den transplanterte kroniske nyresykdommen (CKD) (dvs. kronisk allograft nefropati) og pasientdød med en fungerende transplantasjon på grunn av kardiovaskulære hendelser.

Proteinuri (> 150 mg proteiner i urinen per dag) er en manifestasjon av nyresykdom og er en viktig risikofaktor for CKD-progresjon. Dette gjelder også nyretransplanterte. Studier har vist at proteinuri er tilstede hos 20-40 % av transplanterte pasienter. I følge observasjonsstudier er proteinuri en uavhengig prediktor for CKD-progresjon og transplantasjonssvikt, samt økt risiko for kardiovaskulære hendelser. Hos CKD-pasienter reduserer behandling med renin-angiotensin-aldosteron systemhemmere (RAAS - angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosteron receptor blockers) proteinuri og bremser dermed nyresykdomsprogresjonen. Til tross for den påviste renobeskyttende effekten av RAAS-hemmere, er risikoen for CKD-progresjon fortsatt høy. Videre har store epidemiologiske studier ikke vist klinisk signifikant effekt av RAAS-hemmerbehandling på reduksjon av kardiovaskulær risiko. Til tross for en optimal RAAS-hemmerbehandling, fortsetter nyre- og kardiovaskulære sykdommer å utvikle seg, noe som også er assosiert med vedvarende proteinuri. Derfor søkes det etter nye behandlingsmetoder for å redusere proteinuri med påfølgende forsinkelse i progresjonen av CKD og hjerte- og karsykdommer.

Kalsitriol er en aktiv form for vitamin D som produseres i nyrene. Det er viktig for kalsium- og fosfatmetabolismen, samt for benmineralisering. Reduserte kalsitriolnivåer i blodet er assosiert med nedsatt nyrefunksjon. Reduserte kalsitriolnivåer hos pasienter med CKD bidrar til utvikling av sekundær hyperparatyreoidisme. Videre er kalsitriolmangel assosiert med økt proteinuri og ytterligere progresjon av nedsatt nyrefunksjon. Vitamin D-mangel hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet er også relatert til høyere kardiovaskulær dødelighet. De pleiotropiske effektene av kalsitriol reflekterer sannsynligvis tilstedeværelsen av vitamin D-reseptorer i forskjellige vev; det er via disse reseptorene at kalsitriol utøver sine farmakologiske effekter. Vitamin D-reseptorer er funnet ikke bare i nyrer og bein, men også i cellene i myokardiet, i det vaskulære endotelet, den endokrine delen av bukspyttkjertelen, tarmen og prostata.

Behandling med en analog av den aktive vitamin D-formen, paricalcitol, reduserte proteinuri betydelig og bremset utviklingen av nyresykdom i dyremodeller så vel som hos pasienter med CKD, spesielt hos pasienter med diabetes og diabetisk nefropati. Dette anses å skyldes paricalcitols positive effekt på RAAS-hemming i nyrene, som er uavhengig av kalsium- og parathormonmetabolismen. Redusert proteinuri fører til redusert inflammatorisk respons, bevaring av den glomerulære basalmembranstrukturen og nedgang av glomerulosklerose.

De positive effektene av paricalcitol på reduksjonen av proteinuri observert hos pasienter med CKD kan også være viktig for nyretransplanterte: ved å redusere proteinurien kan progresjon av CKD i den transplanterte nyren forsinkes og risikoen for kardiovaskulære hendelser reduseres. Dette kan bidra til forbedring av langsiktig nyretransplantasjonsoverlevelse, som ikke har endret seg vesentlig de siste to tiårene.

Denne studien tester hypotesen om paricalcitol vedvarende reduserer proteinuri hos nyretransplanterte.