Parikalsitolin teho ja turvallisuus proteinurian vähentämiseen munuaissiirteen saajilla

Munuaisensiirto on hoitomuoto loppuvaiheen munuaissairauspotilaille. Dialyysiin verrattuna se tarjoaa pidemmän eloonjäämisen ja paremman elämänlaadun tietyille potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. Kahden viime vuosikymmenen aikana lyhytaikaiset (esim. 1 ja 3 vuoden) munuaisensiirron eloonjäämisaste on kasvanut merkittävästi ja ylittää tällä hetkellä 90 % huipputekniikan mukaisissa elinsiirtokeskuksissa. Tämän katsotaan johtuvan turvallisesta ja tehokkaasta immuunivastetta heikentävästä hoidosta varhaisessa elinsiirron jälkeisessä jaksossa ja kroonista munuaissairautta (CRD) sairastavien potilaiden huolellisesta hoidosta ennen siirtoa ja sen jälkeen. Huolimatta edellä kuvatusta edistyksestä pitkän aikavälin (ts. 5 ja 10 vuoden) elinsiirtojen eloonjääminen ei ole merkittävästi parantunut viime vuosikymmeninä. Kaksi pääasiallista syytä siirrettyjen munuaisten menetykseen pitkällä aikavälillä ovat elinsiirron kroonisen munuaissairauden (CKD) kehittyminen (ts. krooninen allograft-nefropatia) ja potilaan kuolema toimivaan siirtoon sydän- ja verisuonitapahtumien vuoksi.

Proteinuria (> 150 mg proteiineja virtsassa päivässä) on munuaissairauden ilmentymä ja tärkeä riskitekijä CKD:n etenemiselle. Tämä koskee myös munuaisensiirron saajia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että proteinuriaa esiintyy 20–40 prosentilla elinsiirtopotilaista. Havainnointitutkimusten mukaan proteinuria on riippumaton CKD:n etenemisen ja transplantaatin epäonnistumisen ennustaja sekä lisääntynyt kardiovaskulaaristen tapahtumien riski. CKD-potilailla hoito reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän estäjillä (RAAS - angiotensiinikonvertaasin estäjät, angiotensiinireseptorin salpaajat, aldosteronireseptorin salpaajat) vähentää proteinuriaa ja siten hidastaa munuaissairauden etenemistä. Huolimatta RAAS-estäjien osoitetusta renoprotektiivisesta vaikutuksesta, kroonisen taudin etenemisen riski on edelleen suuri. Lisäksi suuret epidemiologiset tutkimukset eivät ole osoittaneet RAAS-inhibiittorihoidon kliinisesti merkittävää vaikutusta kardiovaskulaarisen riskin vähentämiseen. Huolimatta optimaalisesta RAAS-inhibiittorihoidosta munuais- ja sydän- ja verisuonitaudit etenevät edelleen, mikä liittyy myös jatkuvaan proteinuriaan. Siksi etsitään uusia hoitomuotoja proteinurian vähentämiseksi, mikä viivästyttää kroonisen munuaistaudin ja sydän- ja verisuonitautien etenemistä.

Kalsitrioli on D-vitamiinin aktiivinen muoto, jota tuotetaan munuaisissa. Se on tärkeä kalsiumin ja fosfaattiaineenvaihdunnalle sekä luun mineralisaatiolle. Veren kalsitriolipitoisuuden lasku liittyy munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Kalsitriolitasojen lasku CKD-potilailla edistää sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymistä. Lisäksi kalsitriolin puute liittyy lisääntyneeseen proteinuriaan ja munuaisten vajaatoiminnan etenemiseen. D-vitamiinin puutos potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus, liittyy myös korkeampaan kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen. Kalsitriolin pleiotrooppiset vaikutukset heijastavat todennäköisesti D-vitamiinireseptorien läsnäoloa eri kudoksissa; juuri näiden reseptorien kautta kalsitrioli saa aikaan farmakologisia vaikutuksia. D-vitamiinireseptoreita ei ole löydetty vain munuaisista ja luista, vaan myös sydänlihaksen soluista, verisuonten endoteelistä, haiman endokriinisestä osasta, suolesta ja eturauhasesta.

Hoito aktiivisen D-vitamiinimuodon analogilla, parikalsitolilla, vähensi merkittävästi proteinuriaa ja hidasti munuaissairauden etenemistä eläinmalleissa sekä kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, erityisesti potilailla, joilla on diabetes ja diabeettinen nefropatia. Tämän katsotaan johtuvan parikalsitolin positiivisesta vaikutuksesta RAAS-estoon munuaisissa, mikä on riippumaton kalsiumin ja parathormonien metaboliosta. Vähentynyt proteinuria johtaa vähentyneeseen tulehdusvasteeseen, glomerulusten tyvikalvorakenteen säilymiseen ja glomeruloskleroosin hidastumiseen.

Parikalsitolin positiiviset vaikutukset proteinurian vähentämiseen kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voivat olla tärkeitä myös munuaisensiirron saajille: vähentämällä proteinuriaa CKD:n eteneminen siirretyssä munuaisessa saattaa viivästyä ja kardiovaskulaaristen tapahtumien riski pienentyä. Tämä saattaa osaltaan parantaa pitkän aikavälin munuaisensiirtoeloonjäämistä, joka ei ole muuttunut merkittävästi viimeisen kahden vuosikymmenen aikana.

Tämä tutkimus testaa hypoteesia, vähentääkö parikalsitoli pysyvästi proteinuriaa munuaissiirtopotilailla.