Eficácia e Segurança do Paricalcitol na Redução da Proteinúria em Receptores de Transplante Renal

O transplante renal é o tratamento de escolha para pacientes com doença renal terminal. Em comparação com a diálise, oferece maior sobrevida e melhor qualidade de vida para certos pacientes com doença renal terminal. Nas últimas duas décadas, o curto prazo (i.e. 1 e 3 anos) a sobrevida do transplante renal aumentou significativamente e atualmente ultrapassa 90% nos centros de transplante de última geração. Acredita-se que isso se deva à terapia imunossupressora segura e eficaz no período inicial pós-transplante e ao manejo cuidadoso de pacientes com doença renal crônica (DRC) antes e após o transplante. Apesar do progresso descrito acima, a longo prazo (ou seja, 5 e 10 anos) a sobrevida do transplante não melhorou significativamente nas últimas décadas. Duas causas principais para a perda a longo prazo de rins transplantados são o desenvolvimento da doença renal crônica do transplante (DRC) (ou seja, nefropatia crônica do enxerto) e morte do paciente com transplante funcional devido a eventos cardiovasculares.

A proteinúria (> 150 mg de proteínas na urina por dia) é uma manifestação da doença renal e é um importante fator de risco para a progressão da DRC. Isso também se aplica a receptores de transplante renal. Estudos demonstraram que a proteinúria está presente em 20-40% dos pacientes transplantados. De acordo com estudos observacionais, a proteinúria é um preditor independente de progressão da DRC e falha do transplante, bem como de aumento do risco de eventos cardiovasculares. Em pacientes com DRC, o tratamento com inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA - inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina, bloqueadores dos receptores da aldosterona) reduz a proteinúria e, portanto, retarda a progressão da doença renal. Apesar do efeito renoprotetor demonstrado dos inibidores do SRAA, o risco de progressão da DRC permanece alto. Além disso, grandes estudos epidemiológicos não demonstraram efeito clinicamente significativo da terapia com inibidores do SRAA na redução do risco cardiovascular. Apesar de uma terapia ótima com inibidores do SRAA, as doenças renais e cardiovasculares continuam a progredir, o que também está associado à proteinúria persistente. Portanto, novas modalidades de tratamento para reduzir a proteinúria com consequente retardo na progressão da DRC e doença cardiovascular estão sendo buscadas.

O calcitriol é uma forma ativa da vitamina D produzida nos rins. É importante para o metabolismo do cálcio e do fosfato, bem como para a mineralização óssea. A diminuição dos níveis de calcitriol no sangue está associada ao declínio da função renal. A diminuição dos níveis de calcitriol em pacientes com DRC contribui para o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário. Além disso, a deficiência de calcitriol está associada ao aumento da proteinúria e à progressão da insuficiência renal. A deficiência de vitamina D em pacientes com doença renal terminal também está relacionada a maior mortalidade cardiovascular. Os efeitos pleiotrópicos do calcitriol provavelmente refletem a presença de receptores de vitamina D em diferentes tecidos; é por meio desses receptores que o calcitriol exerce seus efeitos farmacológicos. Receptores de vitamina D foram encontrados não apenas nos rins e ossos, mas também nas células do miocárdio, no endotélio vascular, na parte endócrina do pâncreas, no intestino e na próstata.

O tratamento com um análogo da forma ativa da vitamina D, paricalcitol, reduziu significativamente a proteinúria e retardou a progressão da doença renal em modelos animais, bem como em pacientes com DRC, particularmente em pacientes com diabetes e nefropatia diabética. Acredita-se que isso se deva ao efeito positivo do paricalcitol na inibição do SRAA nos rins, que é independente do metabolismo do cálcio e do paratormônio. A proteinúria reduzida leva a uma resposta inflamatória reduzida, preservação da estrutura da membrana basal glomerular e desaceleração da glomeruloesclerose.

Os efeitos positivos do paricalcitol na redução da proteinúria observados em pacientes com DRC também podem ser importantes para receptores de transplante renal: ao reduzir a proteinúria, a progressão da DRC no rim transplantado pode ser retardada e o risco de eventos cardiovasculares reduzido. Isso pode contribuir para melhorar a sobrevida do transplante renal em longo prazo, que não mudou significativamente nas últimas duas décadas.

Este estudo testa a hipótese de que o paricalcitol reduz persistentemente a proteinúria em receptores de transplante renal.