Effekt og sikkerhed af Paricalcitol til reduktion af proteinuri hos nyretransplanterede modtagere

Nyretransplantation er den foretrukne behandling for patienter med nyresygdom i slutstadiet. Sammenlignet med dialyse giver det længere overlevelse og bedre livskvalitet til visse patienter med nyresygdom i slutstadiet. I de sidste to årtier har kortsigtet (dvs. 1- og 3-årig) nyretransplantationsoverlevelse er steget betydeligt og overstiger i øjeblikket 90 % i avancerede transplantationscentre. Dette anses for at skyldes sikker og effektiv immunsuppressiv behandling i den tidlige post-transplantationsperiode og omhyggelig behandling af patienter med kronisk nyresygdom (CRD) før og efter transplantationen. På trods af de fremskridt, der er beskrevet ovenfor, vil langsigtet (dvs. 5- og 10-års) transplantationsoverlevelse er ikke forbedret væsentligt i løbet af de seneste årtier. To hovedårsager til langsigtet tab af transplanterede nyrer er udviklingen af ​​den transplanterede kroniske nyresygdom (CKD) (dvs. kronisk allograft nefropati) og patientdød med en fungerende transplantation på grund af kardiovaskulære hændelser.

Proteinuri (> 150 mg proteiner i urinen om dagen) er en manifestation af nyresygdom og er en vigtig risikofaktor for CKD-progression. Dette gælder også for nyretransplanterede modtagere. Undersøgelser har vist, at proteinuri er til stede hos 20-40% af de transplanterede patienter. Ifølge observationsstudier er proteinuri en uafhængig prædiktor for CKD-progression og transplantationssvigt, såvel som for øget risiko for kardiovaskulære hændelser. Hos CKD-patienter reducerer behandling med renin-angiotensin-aldosteron systemhæmmere (RAAS - angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosteron receptor blockers) proteinuri og bremser dermed udviklingen af ​​nyresygdommen. På trods af den påviste genbeskyttende effekt af RAAS-hæmmere er risikoen for CKD-progression fortsat høj. Ydermere har store epidemiologiske undersøgelser ikke vist klinisk signifikant effekt af RAAS-hæmmerbehandling på reduktion af kardiovaskulær risiko. På trods af en optimal RAAS-hæmmerbehandling fortsætter nyre- og hjerte-kar-sygdomme med at udvikle sig, hvilket også er forbundet med vedvarende proteinuri. Derfor søges der efter nye behandlingsmodaliteter til at reducere proteinuri med deraf følgende forsinkelse i progressionen af ​​CKD og hjerte-kar-sygdomme.

Calcitriol er en aktiv form for D-vitamin, der produceres i nyrerne. Det er vigtigt for calcium- og fosfatmetabolismen samt for knoglemineralisering. Faldende calcitriolniveauer i blodet er forbundet med faldende nyrefunktion. Nedsat calcitriolniveauer hos patienter med kronisk nyreinsufficiens bidrager til udviklingen af ​​sekundær hyperparathyroidisme. Endvidere er calcitriolmangel forbundet med øget proteinuri og yderligere progression af nedsat nyrefunktion. D-vitaminmangel hos patienter med nyresygdom i slutstadiet er også relateret til højere kardiovaskulær dødelighed. De pleiotrope virkninger af calcitriol afspejler sandsynligvis tilstedeværelsen af ​​vitamin D-receptorer i forskellige væv; det er via disse receptorer, at calcitriol udøver sin farmakologiske virkning. Vitamin D-receptorer er ikke kun fundet i nyrer og knogler, men også i cellerne i myokardiet, i det vaskulære endotel, den endokrine del af bugspytkirtlen, tarmen og prostata.

Behandling med en analog af den aktive vitamin D-form, paricalcitol, reducerede signifikant proteinuri og bremsede udviklingen af ​​nyresygdom i dyremodeller såvel som hos patienter med CKD, især hos patienter med diabetes og diabetisk nefropati. Dette anses for at skyldes paricalcitols positive effekt på RAAS-hæmning i nyrerne, som er uafhængig af calcium- og parathormonstofskiftet. Reduceret proteinuri fører til en reduceret inflammatorisk respons, bevarelse af den glomerulære basalmembranstruktur og opbremsning af glomerulosklerose.

De positive virkninger af paricalcitol på reduktionen af ​​proteinuri observeret hos patienter med CKD kan også være vigtige for nyretransplanterede modtagere: ved at reducere proteinurien kan progression af CKD i den transplanterede nyre blive forsinket og risikoen for kardiovaskulære hændelser reduceret. Dette kan bidrage til forbedringen af ​​langsigtet nyretransplantationsoverlevelse, som ikke har ændret sig væsentligt i de sidste to årtier.

Denne undersøgelse tester hypotesen om paricalcitol vedvarende reducerer proteinuri hos nyretransplanterede modtagere.