Wirksamkeit und Sicherheit von Paricalcitol zur Reduzierung der Proteinurie bei Empfängern von Nierentransplantaten

Eine Nierentransplantation ist die Behandlung der Wahl für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium. Im Vergleich zur Dialyse bietet sie bestimmten Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium ein längeres Überleben und eine bessere Lebensqualität. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden kurzfristige (d. h. Die 1- und 3-Jahres-Überlebensrate bei Nierentransplantationen ist deutlich gestiegen und liegt derzeit in hochmodernen Transplantationszentren bei über 90 %. Dies ist vermutlich auf die sichere und wirksame immunsuppressive Therapie in der frühen Zeit nach der Transplantation sowie auf die sorgfältige Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CRD) vor und nach der Transplantation zurückzuführen. Trotz der oben beschriebenen Fortschritte ist langfristig (d. h. Die 5- und 10-jährige Transplantationsüberlebenszeit hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert. Zwei Hauptursachen für den langfristigen Verlust transplantierter Nieren sind die Entwicklung der chronischen Nierenerkrankung (CKD) nach Transplantation (d. h. chronische Allotransplantat-Nephropathie) und Tod des Patienten mit funktionierendem Transplantat aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse.

Proteinurie (> 150 mg Proteine ​​im Urin pro Tag) ist eine Manifestation einer Nierenerkrankung und ein wichtiger Risikofaktor für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung. Dies gilt auch für Empfänger einer Nierentransplantation. Studien haben gezeigt, dass bei 20–40 % der transplantierten Patienten eine Proteinurie vorliegt. Beobachtungsstudien zufolge ist Proteinurie ein unabhängiger Prädiktor für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung und ein Transplantationsversagen sowie für ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Bei CNI-Patienten reduziert die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS – Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, Aldosteron-Rezeptor-Blocker) die Proteinurie und verlangsamt so das Fortschreiten der Nierenerkrankung. Trotz der nachgewiesenen renoprotektiven Wirkung von RAAS-Inhibitoren bleibt das Risiko einer CKD-Progression hoch. Darüber hinaus haben große epidemiologische Studien keine klinisch signifikante Wirkung der RAAS-Inhibitor-Therapie auf die Reduzierung des kardiovaskulären Risikos gezeigt. Trotz einer optimalen RAAS-Hemmer-Therapie schreiten Nieren- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter fort, was auch mit einer anhaltenden Proteinurie einhergeht. Daher wird nach neuen Behandlungsmethoden zur Reduzierung der Proteinurie und damit zur Verzögerung des Fortschreitens von CKD und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesucht.

Calcitriol ist eine aktive Form von Vitamin D, das in den Nieren produziert wird. Es ist wichtig für den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel sowie für die Knochenmineralisierung. Sinkende Calcitriolspiegel im Blut sind mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion verbunden. Ein verringerter Calcitriolspiegel bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung trägt zur Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei. Darüber hinaus ist ein Calcitriol-Mangel mit einer erhöhten Proteinurie und einem weiteren Fortschreiten der Nierenfunktionsstörung verbunden. Ein Vitamin-D-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium ist auch mit einer höheren kardiovaskulären Mortalität verbunden. Die pleiotropen Wirkungen von Calcitriol spiegeln wahrscheinlich das Vorhandensein von Vitamin-D-Rezeptoren in verschiedenen Geweben wider; Über diese Rezeptoren übt Calcitriol seine pharmakologischen Wirkungen aus. Vitamin-D-Rezeptoren wurden nicht nur in Nieren und Knochen gefunden, sondern auch in den Zellen des Myokards, im Gefäßendothel, im endokrinen Teil der Bauchspeicheldrüse, im Darm und in der Prostata.

Die Behandlung mit einem Analogon der aktiven Vitamin-D-Form, Paricalcitol, führte in Tiermodellen sowie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, insbesondere bei Patienten mit Diabetes und diabetischer Nephropathie, zu einer deutlichen Reduzierung der Proteinurie und einem verlangsamten Fortschreiten der Nierenerkrankung. Dies wird auf die positive Wirkung von Paricalcitol auf die RAAS-Hemmung in den Nieren zurückgeführt, die unabhängig vom Kalzium- und Parathormonstoffwechsel ist. Eine verringerte Proteinurie führt zu einer verringerten Entzündungsreaktion, dem Erhalt der glomerulären Basalmembranstruktur und einer Verlangsamung der Glomerulosklerose.

Die bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beobachteten positiven Auswirkungen von Paricalcitol auf die Verringerung der Proteinurie könnten auch für Nierentransplantatempfänger von Bedeutung sein: Durch die Verringerung der Proteinurie könnte das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung in der transplantierten Niere verzögert und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verringert werden. Dies könnte zur Verbesserung des Langzeitüberlebens nach Nierentransplantationen beitragen, das sich in den letzten zwei Jahrzehnten nicht wesentlich verändert hat.

Diese Studie testet die Hypothese, ob Paricalcitol die Proteinurie bei Nierentransplantatempfängern dauerhaft reduziert.