Efficacité et innocuité du paricalcitol pour la réduction de la protéinurie chez les receveurs de greffe de rein

La transplantation rénale est le traitement de choix des patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Par rapport à la dialyse, elle offre une survie plus longue et une meilleure qualité de vie à certains patients atteints d'insuffisance rénale terminale. Au cours des deux dernières décennies, le court terme (c.-à-d. 1 et 3 ans) la survie des greffes de rein a considérablement augmenté et dépasse actuellement 90 % dans les centres de greffe de pointe. Cela est considéré comme étant dû à la thérapie immunosuppressive sûre et efficace dans la période post-transplantation précoce, et à la gestion prudente des patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) avant et après la transplantation. Malgré les progrès décrits ci-dessus, à long terme (c'est-à-dire 5 et 10 ans) la survie des greffes ne s'est pas significativement améliorée au cours des dernières décennies. Les deux principales causes de la perte à long terme des reins greffés sont le développement de la maladie rénale chronique (MRC) de la greffe (c.-à-d. néphropathie chronique d'allogreffe) et le décès d'un patient avec une greffe fonctionnelle en raison d'événements cardiovasculaires.

La protéinurie (> 150 mg de protéines dans l'urine par jour) est une manifestation de la maladie rénale et est un facteur de risque important pour la progression de l'IRC. Cela s'applique également aux receveurs de greffe de rein. Des études ont montré que la protéinurie est présente chez 20 à 40 % des patients transplantés. Selon des études observationnelles, la protéinurie est un prédicteur indépendant de la progression de l'IRC et de l'échec de la greffe, ainsi que du risque accru d'événements cardiovasculaires. Chez les patients atteints d'IRC, le traitement par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA - inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'aldostérone) réduit la protéinurie et ralentit ainsi la progression de la maladie rénale. Malgré l'effet rénoprotecteur démontré des inhibiteurs du SRAA, le risque de progression de l'IRC reste élevé. De plus, de vastes études épidémiologiques n'ont pas montré d'effet cliniquement significatif du traitement par inhibiteur du SRAA sur la réduction du risque cardiovasculaire. Malgré un traitement optimal par les inhibiteurs du SRAA, les maladies rénales et cardiovasculaires continuent de progresser, ce qui est également associé à une protéinurie persistante. Par conséquent, de nouvelles modalités de traitement pour réduire la protéinurie avec un retard conséquent dans la progression de l'IRC et des maladies cardiovasculaires sont recherchées.

Le calcitriol est une forme active de vitamine D produite dans les reins. Il est important pour le métabolisme du calcium et du phosphate, ainsi que pour la minéralisation osseuse. La diminution des taux sanguins de calcitriol est associée à une diminution de la fonction rénale. La diminution des taux de calcitriol chez les patients atteints d'IRC contribue au développement d'une hyperparathyroïdie secondaire. De plus, une carence en calcitriol est associée à une protéinurie accrue et à une progression ultérieure de l'insuffisance rénale. La carence en vitamine D chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale est également liée à une mortalité cardiovasculaire plus élevée. Les effets pléiotropes du calcitriol reflètent probablement la présence de récepteurs de la vitamine D dans différents tissus ; c'est via ces récepteurs que le calcitriol exerce ses effets pharmacologiques. Les récepteurs de la vitamine D ont été trouvés non seulement dans les reins et les os, mais aussi dans les cellules du myocarde, dans l'endothélium vasculaire, la partie endocrine du pancréas, l'intestin et la prostate.

Le traitement par un analogue de la forme active de la vitamine D, le paricalcitol, a significativement réduit la protéinurie et ralenti la progression de la maladie rénale chez les modèles animaux ainsi que chez les patients atteints d'IRC, en particulier chez les patients diabétiques et néphropathies diabétiques. On considère que cela est dû à l'effet positif du paricalcitol sur l'inhibition du SRAA dans les reins, qui est indépendant du métabolisme du calcium et de la parathormone. Une protéinurie réduite entraîne une réponse inflammatoire réduite, la préservation de la structure de la membrane basale glomérulaire et un ralentissement de la glomérulosclérose.

Les effets positifs du paricalcitol sur la réduction de la protéinurie observés chez les patients atteints d'IRC peuvent également être importants pour les greffés rénaux : en réduisant la protéinurie, la progression de l'IRC dans le rein transplanté pourrait être retardée et le risque d'événements cardiovasculaires réduit. Cela pourrait contribuer à l'amélioration de la survie à long terme des greffes de rein, qui n'a pas changé de manière significative au cours des deux dernières décennies.

Cette étude teste l'hypothèse selon laquelle le paricalcitol réduit de manière persistante la protéinurie chez les greffés rénaux.