Eficacia y seguridad de paricalcitol para la reducción de la proteinuria en receptores de trasplante renal

El trasplante renal es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal terminal. En comparación con la diálisis, ofrece una supervivencia más larga y una mejor calidad de vida a ciertos pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. En las últimas dos décadas, a corto plazo (es decir, 1 y 3 años) la supervivencia del trasplante de riñón ha aumentado significativamente y actualmente supera el 90% en los centros de trasplante de última generación. Se considera que esto se debe a la terapia inmunosupresora segura y eficaz en el período postrasplante temprano y al manejo cuidadoso de los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) antes y después del trasplante. A pesar del progreso descrito anteriormente, a largo plazo (es decir, 5 y 10 años) la supervivencia del trasplante no ha mejorado significativamente en las últimas décadas. Dos causas principales de la pérdida a largo plazo de los riñones trasplantados son el desarrollo de la enfermedad renal crónica (ERC) trasplantada (es decir, nefropatía crónica del injerto) y muerte del paciente con un trasplante funcionante debido a eventos cardiovasculares.

La proteinuria (> 150 mg de proteínas en la orina por día) es una manifestación de enfermedad renal y es un factor de riesgo importante para la progresión de la ERC. Esto se aplica también a los receptores de trasplantes de riñón. Los estudios han demostrado que la proteinuria está presente en el 20-40% de los pacientes trasplantados. Según estudios observacionales, la proteinuria es un predictor independiente de progresión de la ERC y fracaso del trasplante, así como de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. En pacientes con ERC, el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, bloqueadores de los receptores de aldosterona) reduce la proteinuria y, por lo tanto, ralentiza la progresión de la enfermedad renal. A pesar del efecto renoprotector demostrado de los inhibidores del SRAA, el riesgo de progresión de la ERC sigue siendo alto. Además, grandes estudios epidemiológicos no han demostrado un efecto clínicamente significativo de la terapia con inhibidores de SRAA en la reducción del riesgo cardiovascular. A pesar de una terapia óptima con inhibidores del SRAA, las enfermedades renales y cardiovasculares continúan progresando, lo que también se asocia con proteinuria persistente. Por lo tanto, se buscan nuevas modalidades de tratamiento para reducir la proteinuria con el consiguiente retraso en la progresión de la ERC y la enfermedad cardiovascular.

El calcitriol es una forma activa de vitamina D producida en los riñones. Es importante para el metabolismo del calcio y el fosfato, así como para la mineralización ósea. La disminución de los niveles de calcitriol en sangre está asociada con la disminución de la función renal. Los niveles reducidos de calcitriol en pacientes con ERC contribuyen al desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. Además, la deficiencia de calcitriol se asocia con un aumento de la proteinuria y una mayor progresión de la insuficiencia renal. La deficiencia de vitamina D en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal también se relaciona con una mayor mortalidad cardiovascular. Los efectos pleiotrópicos del calcitriol probablemente reflejan la presencia de receptores de vitamina D en diferentes tejidos; es a través de estos receptores que el calcitriol ejerce sus efectos farmacológicos. Se han encontrado receptores de vitamina D no solo en riñones y huesos, sino también en las células del miocardio, en el endotelio vascular, la parte endocrina del páncreas, el intestino y la próstata.

El tratamiento con un análogo de la forma activa de vitamina D, paricalcitol, redujo significativamente la proteinuria y ralentizó la progresión de la enfermedad renal en modelos animales, así como en pacientes con ERC, particularmente en pacientes con diabetes y nefropatía diabética. Se considera que esto se debe al efecto positivo del paricalcitol sobre la inhibición del RAAS en los riñones, que es independiente del metabolismo del calcio y las parathormonas. La proteinuria reducida conduce a una respuesta inflamatoria reducida, preservación de la estructura de la membrana basal glomerular y ralentización de la glomeruloesclerosis.

Los efectos positivos de paricalcitol sobre la reducción de la proteinuria observados en pacientes con ERC también pueden ser importantes para los receptores de trasplante renal: al reducir la proteinuria, se podría retrasar la progresión de la ERC en el riñón trasplantado y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. Esto podría contribuir a la mejora de la supervivencia a largo plazo del trasplante de riñón, que no ha cambiado significativamente en las últimas dos décadas.

Este estudio prueba la hipótesis de si el paricalcitol reduce persistentemente la proteinuria en los receptores de trasplante renal.