Werkzaamheid en veiligheid van Paricalcitol voor vermindering van proteïnurie bij ontvangers van niertransplantaties

Niertransplantatie is de voorkeursbehandeling voor patiënten met nierziekte in het eindstadium. In vergelijking met dialyse biedt het een langere overleving en een betere kwaliteit van leven voor bepaalde patiënten met nierziekte in het eindstadium. In de afgelopen twee decennia is op korte termijn (d.w.z. 1- en 3-jaars) overleving na niertransplantatie is aanzienlijk toegenomen en bedraagt ​​momenteel meer dan 90% in moderne transplantatiecentra. Aangenomen wordt dat dit te danken is aan de veilige en effectieve immunosuppressieve therapie in de vroege periode na de transplantatie en aan de zorgvuldige behandeling van patiënten met chronische nierziekte (CRD) voor en na de transplantatie. Ondanks de hierboven beschreven vooruitgang, kan op de lange termijn (d.w.z. 5- en 10-jaars) transplantatieoverleving is de afgelopen decennia niet significant verbeterd. Twee hoofdoorzaken voor langdurig verlies van getransplanteerde nieren zijn de ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD) bij transplantatie (d.w.z. chronische transplantaatnefropathie) en overlijden van de patiënt met een functionerende transplantatie als gevolg van cardiovasculaire voorvallen.

Proteïnurie (> 150 mg eiwitten in de urine per dag) is een uiting van nierziekte en is een belangrijke risicofactor voor progressie van CKD. Dit geldt ook voor ontvangers van een niertransplantatie. Studies hebben aangetoond dat proteïnurie aanwezig is bij 20-40% van de getransplanteerde patiënten. Volgens observationele studies is proteïnurie een onafhankelijke voorspeller voor CKD-progressie en transplantatiefalen, evenals voor een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Bij CKD-patiënten vermindert behandeling met remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS - angiotensineconverterende enzymremmers, angiotensinereceptorblokkers, aldosteronreceptorblokkers) de proteïnurie en vertraagt ​​zo de progressie van de nierziekte. Ondanks het aangetoonde renoprotectieve effect van RAAS-remmers, blijft het risico op CKD-progressie hoog. Bovendien hebben grote epidemiologische studies geen klinisch significant effect aangetoond van RAAS-remmertherapie op de vermindering van het cardiovasculaire risico. Ondanks een optimale therapie met RAAS-remmers blijven nier- en hart- en vaatziekten toenemen, wat ook gepaard gaat met aanhoudende proteïnurie. Daarom wordt gezocht naar nieuwe behandelingsmodaliteiten om proteïnurie te verminderen met als gevolg een vertraging in de progressie van CKD en hart- en vaatziekten.

Calcitriol is een actieve vorm van vitamine D die in de nieren wordt geproduceerd. Het is belangrijk voor het metabolisme van calcium en fosfaat, evenals voor botmineralisatie. Dalende calcitriolspiegels in het bloed worden in verband gebracht met een afnemende nierfunctie. Verlaagde calcitriolspiegels bij patiënten met CKD dragen bij aan de ontwikkeling van secundaire hyperparathyreoïdie. Bovendien wordt calcitrioldeficiëntie geassocieerd met verhoogde proteïnurie en verdere progressie van nierinsufficiëntie. Vitamine D-tekort bij patiënten met nierziekte in het eindstadium houdt ook verband met een hogere cardiovasculaire mortaliteit. De pleiotrope effecten van calcitriol weerspiegelen waarschijnlijk de aanwezigheid van vitamine D-receptoren in verschillende weefsels; het is via deze receptoren dat calcitriol zijn farmacologische effecten uitoefent. Vitamine D-receptoren zijn niet alleen gevonden in nieren en botten, maar ook in de cellen van het myocardium, in het vasculaire endotheel, het endocriene deel van de alvleesklier, de darm en de prostaat.

Behandeling met een analoog van de actieve vitamine D-vorm, paricalcitol, verminderde proteïnurie significant en vertraagde de progressie van nierziekte in diermodellen en bij patiënten met CKD, met name bij patiënten met diabetes en diabetische nefropathie. Aangenomen wordt dat dit het gevolg is van het positieve effect van paricalcitol op de remming van RAAS in de nieren, dat onafhankelijk is van het calcium- en parathormoonmetabolisme. Verminderde proteïnurie leidt tot een verminderde ontstekingsreactie, behoud van de glomerulaire basaalmembraanstructuur en vertraging van glomerulosclerose.

De positieve effecten van paricalcitol op de vermindering van proteïnurie waargenomen bij patiënten met CKD kunnen ook belangrijk zijn voor ontvangers van een niertransplantaat: door de proteïnurie te verminderen, kan de progressie van CKD in de getransplanteerde nier worden vertraagd en kan het risico op cardiovasculaire voorvallen worden verminderd. Dit zou kunnen bijdragen aan de verbetering van de overleving van niertransplantaties op de lange termijn, die de afgelopen twee decennia niet significant is veranderd.

Deze studie test de hypothese of paricalcitol proteïnurie aanhoudend vermindert bij niertransplantatiepatiënten.