Skuteczność i bezpieczeństwo parykalcytolu w zmniejszaniu białkomoczu u biorców przeszczepu nerki

Przeszczep nerki jest leczeniem z wyboru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W porównaniu z dializą zapewnia dłuższe przeżycie i lepszą jakość życia niektórym pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek. W ciągu ostatnich dwóch dekad krótkoterminowe (tj. 1- i 3-letnia) przeżywalność przeszczepów nerki znacznie wzrosła i obecnie przekracza 90% w najnowocześniejszych ośrodkach transplantologicznych. Uważa się, że jest to spowodowane bezpieczną i skuteczną terapią immunosupresyjną we wczesnym okresie potransplantacyjnym oraz starannym postępowaniem z pacjentami z przewlekłą chorobą nerek (CRD) przed i po transplantacji. Pomimo opisanego powyżej postępu, długoterminowe (tj. 5- i 10-letnie) przeżywalność przeszczepów nie poprawiła się znacząco w ostatnich dziesięcioleciach. Dwie główne przyczyny długotrwałej utraty przeszczepionych nerek to rozwój przewlekłej choroby nerek po przeszczepieniu (CKD) (tj. przewlekła nefropatia alloprzeszczepu) i śmierć pacjenta z funkcjonującym przeszczepem z powodu incydentów sercowo-naczyniowych.

Białkomocz (> 150 mg białka w moczu na dobę) jest objawem choroby nerek i jest ważnym czynnikiem ryzyka progresji CKD. Dotyczy to również biorców przeszczepu nerki. Badania wykazały, że białkomocz występuje u 20-40% pacjentów po przeszczepie. Według badań obserwacyjnych białkomocz jest niezależnym predyktorem progresji PChN i niewydolności przeszczepu, a także zwiększonego ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. U pacjentów z CKD leczenie inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS - angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aldosteron receptor blocker) zmniejsza białkomocz, a tym samym spowalnia postęp choroby nerek. Pomimo wykazanego działania nenoprotekcyjnego inhibitorów RAAS, ryzyko progresji CKD pozostaje wysokie. Ponadto duże badania epidemiologiczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu terapii inhibitorami RAAS na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. Pomimo optymalnej terapii inhibitorami RAAS, choroby nerek i układu krążenia postępują, co również wiąże się z przetrwałym białkomoczem. W związku z tym poszukuje się nowych metod leczenia zmniejszających białkomocz iw konsekwencji opóźniających progresję PChN i chorób sercowo-naczyniowych.

Kalcytriol jest aktywną formą witaminy D wytwarzaną w nerkach. Jest ważna dla gospodarki wapniowo-fosforanowej, a także dla mineralizacji kości. Zmniejszenie stężenia kalcytriolu we krwi wiąże się z pogorszeniem czynności nerek. Obniżone stężenie kalcytriolu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przyczynia się do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc. Ponadto niedobór kalcytriolu wiąże się ze zwiększonym białkomoczem i dalszym postępem niewydolności nerek. Niedobór witaminy D u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest również związany z wyższą śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Plejotropowe działanie kalcytriolu prawdopodobnie odzwierciedla obecność receptorów witaminy D w różnych tkankach; to za pośrednictwem tych receptorów kalcytriol wywiera działanie farmakologiczne. Receptory witaminy D znaleziono nie tylko w nerkach i kościach, ale także w komórkach mięśnia sercowego, śródbłonku naczyń, endokrynnej części trzustki, jelitach i prostacie.

Leczenie analogiem aktywnej postaci witaminy D, parykalcytolem, znacznie zmniejszyło białkomocz i spowolniło postęp choroby nerek w modelach zwierzęcych, jak również u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i nefropatią cukrzycową. Uważa się, że wynika to z pozytywnego wpływu parykalcytolu na hamowanie RAAS w nerkach, co jest niezależne od metabolizmu wapnia i parathormonu. Zmniejszenie białkomoczu prowadzi do osłabienia odpowiedzi zapalnej, zachowania struktury błony podstawnej kłębuszków nerkowych i spowolnienia stwardnienia kłębuszków nerkowych.

Pozytywny wpływ parykalcytolu na zmniejszenie białkomoczu obserwowany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek może mieć również znaczenie dla biorców przeszczepu nerki: poprzez zmniejszenie białkomoczu można opóźnić progresję przewlekłej choroby nerek w przeszczepionej nerce i zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Może to przyczynić się do poprawy długoterminowego przeżycia po przeszczepieniu nerki, które nie zmieniło się istotnie w ciągu ostatnich dwóch dekad.

To badanie testuje hipotezę, czy parykalcitol trwale zmniejsza białkomocz u biorców przeszczepu nerki.