Efficacia e sicurezza del paracalcitolo per la riduzione della proteinuria nei destinatari del trapianto di rene

Il trapianto di rene è il trattamento di scelta per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Rispetto alla dialisi offre una sopravvivenza più lunga e una migliore qualità della vita a determinati pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Negli ultimi due decenni, a breve termine (es. La sopravvivenza del trapianto di rene a 1 e 3 anni è aumentata in modo significativo e attualmente supera il 90% nei centri di trapianto all'avanguardia. Ciò è considerato dovuto alla terapia immunosoppressiva sicura ed efficace nel primo periodo post-trapianto e all'attenta gestione dei pazienti con malattia renale cronica (CRD) prima e dopo il trapianto. Nonostante i progressi sopra descritti, a lungo termine (ad es. La sopravvivenza al trapianto a 5 e 10 anni non è migliorata significativamente negli ultimi decenni. Le due cause principali della perdita a lungo termine di reni trapiantati sono lo sviluppo della malattia renale cronica da trapianto (CKD) (es. nefropatia cronica da allotrapianto) e morte del paziente con trapianto funzionante a causa di eventi cardiovascolari.

La proteinuria (> 150 mg di proteine ​​nelle urine al giorno) è una manifestazione della malattia renale ed è un importante fattore di rischio per la progressione della malattia renale cronica. Questo vale anche per i trapiantati di rene. Gli studi hanno dimostrato che la proteinuria è presente nel 20-40% dei pazienti trapiantati. Secondo studi osservazionali, la proteinuria è un predittore indipendente di progressione della malattia renale cronica e di fallimento del trapianto, nonché di un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS - inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'aldosterone) riduce la proteinuria e quindi rallenta la progressione della malattia renale. Nonostante il dimostrato effetto nefroprotettivo degli inibitori RAAS, il rischio di progressione della malattia renale cronica rimane elevato. Inoltre, ampi studi epidemiologici non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo della terapia con inibitori del RAAS sulla riduzione del rischio cardiovascolare. Nonostante una terapia ottimale con inibitori RAAS, le malattie renali e cardiovascolari continuano a progredire, che è anche associata a proteinuria persistente. Pertanto, si stanno cercando nuove modalità di trattamento per ridurre la proteinuria con conseguente ritardo nella progressione della malattia renale cronica e delle malattie cardiovascolari.

Il calcitriolo è una forma attiva di vitamina D prodotta nei reni. È importante per il metabolismo del calcio e del fosfato, nonché per la mineralizzazione ossea. La diminuzione dei livelli di calcitriolo nel sangue è associata al declino della funzionalità renale. La diminuzione dei livelli di calcitriolo nei pazienti con insufficienza renale cronica contribuisce allo sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario. Inoltre, la carenza di calcitriolo è associata ad un aumento della proteinuria e ad un'ulteriore progressione dell'insufficienza renale. La carenza di vitamina D nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale è anche correlata a una maggiore mortalità cardiovascolare. Gli effetti pleiotropici del calcitriolo riflettono probabilmente la presenza di recettori della vitamina D in diversi tessuti; è attraverso questi recettori che il calcitriolo esercita i suoi effetti farmacologici. I recettori della vitamina D sono stati trovati non solo nei reni e nelle ossa, ma anche nelle cellule del miocardio, nell'endotelio vascolare, nella parte endocrina del pancreas, nell'intestino e nella prostata.

Il trattamento con un analogo della forma attiva della vitamina D, il paracalcitolo, ha ridotto significativamente la proteinuria e rallentato la progressione della malattia renale in modelli animali e in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare nei pazienti con diabete e nefropatia diabetica. Si ritiene che ciò sia dovuto all'effetto positivo del paracalcitolo sull'inibizione del RAAS nei reni, che è indipendente dal metabolismo del calcio e del paratormone. La ridotta proteinuria porta a una ridotta risposta infiammatoria, alla conservazione della struttura della membrana basale glomerulare e al rallentamento della glomerulosclerosi.

Gli effetti positivi del paracalcitolo sulla riduzione della proteinuria osservati nei pazienti con CKD possono essere importanti anche per i trapiantati di rene: riducendo la proteinuria, la progressione della CKD nel rene trapiantato potrebbe essere ritardata e il rischio di eventi cardiovascolari ridotto. Ciò potrebbe contribuire al miglioramento della sopravvivenza a lungo termine del trapianto di rene, che non è cambiata in modo significativo negli ultimi due decenni.

Questo studio verifica l'ipotesi se il paracalcitolo riduca persistentemente la proteinuria nei riceventi di trapianto di rene.