Účinnost a bezpečnost parikalcitolu pro snížení proteinurie u příjemců transplantace ledvin

Transplantace ledvin je léčbou volby u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin. Ve srovnání s dialýzou nabízí delší přežití a lepší kvalitu života některým pacientům s terminálním onemocněním ledvin. V posledních dvou desetiletích byly krátkodobé (tj. 1- a 3leté) přežití po transplantaci ledviny se výrazně zvýšilo a v současnosti v nejmodernějších transplantačních centrech přesahuje 90 %. To je považováno za důsledek bezpečné a účinné imunosupresivní terapie v časném potransplantačním období a pečlivé péče o pacienty s chronickým renálním onemocněním (CRD) před a po transplantaci. Navzdory výše popsanému pokroku, dlouhodobé (tj. 5- a 10leté) přežití po transplantaci se v posledních desetiletích významně nezlepšilo. Dvě hlavní příčiny dlouhodobé ztráty transplantovaných ledvin jsou rozvoj transplantačního chronického onemocnění ledvin (CKD) (tj. chronická aloštěpová nefropatie) a úmrtí pacienta s fungujícím transplantátem v důsledku kardiovaskulárních příhod.

Proteinurie (> 150 mg bílkovin v moči denně) je projevem onemocnění ledvin a je důležitým rizikovým faktorem progrese CKD. To platí i pro příjemce transplantované ledviny. Studie prokázaly, že proteinurie je přítomna u 20–40 % transplantovaných pacientů. Podle observačních studií je proteinurie nezávislým prediktorem progrese CKD a selhání transplantace, stejně jako zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod. U pacientů s CKD léčba inhibitory renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS - inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, blokátory receptorů pro angiotenzin, blokátory receptorů pro aldosteron) snižuje proteinurii a tím zpomaluje progresi onemocnění ledvin. Navzdory prokázanému renoprotektivnímu účinku inhibitorů RAAS zůstává riziko progrese CKD vysoké. Kromě toho velké epidemiologické studie neprokázaly klinicky významný účinek léčby inhibitory RAAS na snížení kardiovaskulárního rizika. Navzdory optimální léčbě inhibitory RAAS pokračují renální a kardiovaskulární onemocnění progresi, která je také spojena s přetrvávající proteinurií. Proto se hledají nové léčebné modality ke snížení proteinurie s následným zpožděním progrese CKD a kardiovaskulárních onemocnění.

Kalcitriol je aktivní forma vitamínu D produkovaná v ledvinách. Je důležitý pro metabolismus vápníku a fosfátů a také pro mineralizaci kostí. Snížení hladiny kalcitriolu v krvi je spojeno s poklesem funkce ledvin. Snížená hladina kalcitriolu u pacientů s CKD přispívá k rozvoji sekundární hyperparatyreózy. Kromě toho je nedostatek kalcitriolu spojen se zvýšenou proteinurií a další progresí renálního poškození. Nedostatek vitaminu D u pacientů s terminálním onemocněním ledvin také souvisí s vyšší kardiovaskulární mortalitou. Pleiotropní účinky kalcitriolu pravděpodobně odrážejí přítomnost receptorů vitaminu D v různých tkáních; prostřednictvím těchto receptorů uplatňuje kalcitriol své farmakologické účinky. Receptory vitaminu D byly nalezeny nejen v ledvinách a kostech, ale také v buňkách myokardu, v cévním endotelu, endokrinní části slinivky břišní, střevě a prostatě.

Léčba analogem aktivní formy vitaminu D, parikalcitolem, významně snížila proteinurii a zpomalila progresi onemocnění ledvin na zvířecích modelech i u pacientů s CKD, zejména u pacientů s diabetem a diabetickou nefropatií. To je považováno za důsledek pozitivního účinku parikalcitolu na inhibici RAAS v ledvinách, která je nezávislá na metabolismu vápníku a parathormonu. Snížená proteinurie vede ke snížení zánětlivé odpovědi, zachování struktury bazální membrány glomerulů a zpomalení glomerulosklerózy.

Pozitivní účinky parikalcitolu na snížení proteinurie pozorované u pacientů s CKD mohou být také důležité pro příjemce transplantované ledviny: snížením proteinurie může být zpožděna progrese CKD v transplantované ledvině a sníženo riziko kardiovaskulárních příhod. To by mohlo přispět ke zlepšení dlouhodobého přežití transplantované ledviny, které se v posledních dvou desetiletích významně nezměnilo.

Tato studie testuje hypotézu, zda parikalcitol trvale snižuje proteinurii u příjemců transplantovaných ledvin.