Avastin Plus strålbehandling hos äldre patienter med glioblastom (ARTE)

Detta är en randomiserad (2:1), explorativ, parallell-grupp, öppen fas II-studie på äldre patienter med nydiagnostiserat glioblastom. I kontrollarmen kommer patienterna att få strålbehandling, i den experimentella armen kommer patienterna att få bevacizumab under och efter strålbehandling fram till progression.

Bakgrund:

I decennier har neurokirurgisk resektion och postoperativ strålbehandling varit hörnstenarna i behandlingen för patienter med glioblastom. De flesta kemoterapeutiska medel visade liten eller ingen aktivitet hos patienter med maligna gliom, med möjliga undantag för nitrosoureas. Detta har förändrats med introduktionen av temozolomid, som först visades vara aktivt vid återkommande sjukdomar (Yung et al. 2000) och på senare tid vid nydiagnostiserade glioblastom (Stupp et al. 2005, 2009). Denna EORTC 26981-22981 NCIC CE.3-studie visade en ökning av medianöverlevnaden från 12,1 till 14,6 månader och av 2-årsöverlevnaden från 10 % till 26 % hos patienter som fick strålbehandling plus temozolomid jämfört med enbart strålbehandling. Speciellt patienter med tumörer som uppvisar metylering av promotorregionen av O6-metylguanin DNA-metyltransferas (MGMT)-genen visade en slående fördel med temozolomid (Hegi et al. 2005). Ändå var inkluderingen i denna studie begränsad till patienter upp till 70 års ålder, och undergruppsanalyser visade att yngre patienter var mer benägna att dra nytta av kombinerad modalitetsbehandling än äldre patienter. Enbart strålbehandling är alltså fortfarande standarden på äldreomsorgen. Värdet av strålbehandling har bekräftats i en liten randomiserad studie som jämför bästa stödjande vård mot enbart strålbehandling: medianöverlevnaden var 29 veckor med strålbehandling jämfört med 16,9 veckor med enbart stödbehandling (Keime-Guibert et al. 2007). Baserat på den totala kortare överlevnaden hos äldre patienter har hypofraktionerad strålbehandling undersökts och visat sig vara likvärdig hos patienter i åldern 65-70 år och äldre (Roa et al. 2004). Två randomiserade studier som presenterades i abstrakt form vid American Society of Clinical Oncologys årliga möte i juni 2010 visade inte överlägsenhet av primär temozolomidkemoterapi enbart jämfört med enbart strålbehandling hos äldre patienter (Malmstrom et al. 2010, Wick et al. 2010a). Faktum är att den tyska NOA-08-studien visade till och med att primär temozolomid enbart inte är sämre än enbart primär strålbehandling (Wick et al. 2010a). En strategi för samtidig behandling utvärderas för närvarande i en NCIC-EORTC randomiserad studie. Vidare bekräftade den nordiska studien likvärdigheten av ett accelererat strålbehandlingsprotokoll på 40 Gy administrerat i 15 fraktioner jämfört med standardfraktioneringen på 30 x 2 Gy. Sammantaget motiverar dessa kliniska data utforskningen av nya, temozolomidfria förstahandsbehandlingsstrategier vid glioblastom.

Glioblastom uttrycker höga nivåer av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och är starkt vaskulariserade tumörer. VEGF-antikroppen, bevacizumab, har nyligen fått godkännande hos patienter med återkommande glioblastom i USA och i Schweiz 2009, men inte i EU. Dess roll i förstahandsbehandlingen av glioblastom utvärderas för närvarande i randomiserade studier. Det finns begränsade data om säkerhet och effekt av bevacizumab hos äldre patienter med glioblastom, även om säkerhetsprofilen för bevacizumab hos äldre patienter med andra typer av cancer, t.ex. lungcancer, är gynnsam. Det finns gott om skäl för att kombinera bevacizumab med strålbehandling, inklusive induktion av VEGF genom strålbehandling och konceptet med vaskulär normalisering som resulterar i ökad syresättning och därmed känslighet för strålbehandling. Således förväntas bevacizumab inte bara hämma angiogenes, utan kan också uppvisa additiv eller synergistisk interaktion med strålbehandling och ytterligare försämra tumörtillväxt. Sammantaget syftar denna studie till att undersöka, med hjälp av ett dedikerat neuroimagingprotokoll, möjligheten att bevacizumab förstärker effekterna av strålbehandling via processen för vaskulär normalisering.

Syftet med denna studie är att undersöka effekten av bevacizumab i kombination med strålbehandling jämfört med enbart strålbehandling vid behandling av nydiagnostiserade glioblastom hos äldre.