Avastin Plus-Strahlentherapie bei älteren Patienten mit Glioblastom (ARTE)

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte (2:1), explorative, offene Parallelgruppen-Phase-II-Studie bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom. Im Kontrollarm erhalten die Patienten eine Strahlentherapie, im experimentellen Arm erhalten die Patienten Bevacizumab während und nach der Strahlentherapie bis zur Progression.

Hintergrund:

Seit Jahrzehnten sind die neurochirurgische Resektion und die postoperative Strahlentherapie die Eckpfeiler der Behandlung von Patienten mit Glioblastomen. Die meisten Chemotherapeutika zeigten bei Patienten mit malignem Gliom nur geringe oder keine Wirkung, möglicherweise mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen. Dies hat sich mit der Einführung von Temozolomid geändert, dessen Wirksamkeit erstmals bei wiederkehrenden Erkrankungen (Yung et al. 2000) und in jüngerer Zeit bei neu diagnostizierten Glioblastomen (Stupp et al. 2005, 2009) nachgewiesen wurde. Diese EORTC 26981-22981 NCIC CE.3-Studie zeigte einen Anstieg der mittleren Überlebenszeit von 12,1 auf 14,6 Monate und der 2-Jahres-Überlebensrate von 10 % auf 26 % bei Patienten, die Strahlentherapie plus Temozolomid erhielten, im Vergleich zu Strahlentherapie allein. Insbesondere Patienten mit Tumoren, die eine Methylierung der Promotorregion des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Gens zeigten, zeigten einen bemerkenswerten Nutzen von Temozolomid (Hegi et al. 2005). Allerdings war die Einbeziehung in diese Studie auf Patienten bis zum Alter von 70 Jahren beschränkt, und Subgruppenanalysen zeigten, dass jüngere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit von einer Behandlung mit kombinierten Modalitäten profitieren würden als ältere Patienten. Daher ist die alleinige Strahlentherapie immer noch der Standard der Versorgung älterer Menschen. Der Wert der Strahlentherapie wurde in einer kleinen randomisierten Studie bestätigt, in der die beste unterstützende Behandlung mit der Strahlentherapie allein verglichen wurde: Die mittlere Überlebenszeit betrug 29 Wochen mit Strahlentherapie im Vergleich zu 16,9 Wochen mit unterstützender Behandlung allein (Keime-Guibert et al. 2007). Basierend auf der insgesamt kürzeren Überlebenszeit bei älteren Patienten wurde die hypofraktionierte Strahlentherapie untersucht und hat gezeigt, dass sie bei Patienten im Alter von 65–70 Jahren und älter gleich wirksam ist (Roa et al. 2004). Zwei randomisierte Studien, die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology im Juni 2010 in abstrakter Form vorgestellt wurden, konnten keine Überlegenheit der primären Temozolomid-Chemotherapie allein gegenüber der Strahlentherapie allein bei älteren Patienten nachweisen (Malmstrom et al. 2010, Wick et al. 2010a). Tatsächlich zeigte die deutsche NOA-08-Studie sogar, dass primäres Temozolomid allein der primären Strahlentherapie allein nicht nicht unterlegen ist (Wick et al. 2010a). Eine begleitende Behandlungsstrategie wird derzeit in einer randomisierten NCIC-EORTC-Studie evaluiert. Darüber hinaus bestätigte die Nordic-Studie die gleiche Wirksamkeit eines beschleunigten Strahlentherapieprotokolls mit 40 Gy, verabreicht in 15 Fraktionen, im Vergleich zur Standardfraktionierung mit 30 x 2 Gy. Insgesamt rechtfertigen diese klinischen Daten die Erforschung neuer, Temozolomid-freier Erstbehandlungsstrategien beim Glioblastom.

Glioblastome exprimieren hohe Mengen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und sind stark vaskularisierte Tumoren. Der VEGF-Antikörper Bevacizumab wurde kürzlich in den USA und 2009 in der Schweiz für Patienten mit rezidivierendem Glioblastom zugelassen, in der EU jedoch nicht. Seine Rolle bei der Erstbehandlung von Glioblastomen wird derzeit in randomisierten Studien evaluiert. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei älteren Patienten mit Glioblastom vor, obwohl das Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei älteren Patienten mit anderen Krebsarten, z. B. Lungenkrebs, günstig ist. Es gibt zahlreiche Gründe für die Kombination von Bevacizumab mit Strahlentherapie, darunter die Induktion von VEGF durch Strahlentherapie und das Konzept der Gefäßnormalisierung, die zu einer erhöhten Sauerstoffversorgung und damit Empfindlichkeit gegenüber Strahlentherapie führt. Daher wird erwartet, dass Bevacizumab nicht nur die Angiogenese hemmt, sondern möglicherweise auch additive oder synergistische Wechselwirkungen mit der Strahlentherapie aufweist und das Tumorwachstum weiter beeinträchtigt. Insgesamt versucht diese Studie mithilfe eines speziellen Neuroimaging-Protokolls die Möglichkeit zu untersuchen, dass Bevacizumab die Wirkung der Strahlentherapie durch den Prozess der Gefäßnormalisierung verstärkt.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit einer Strahlentherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie bei der Behandlung neu diagnostizierter Glioblastome bei älteren Menschen zu untersuchen.