Radioterapia com Avastin Plus em pacientes idosos com glioblastoma (ARTE)

Este é um estudo randomizado (2:1), exploratório, de grupos paralelos, aberto, de fase II em pacientes idosos com glioblastoma recém-diagnosticado. No braço controle, os pacientes receberão radioterapia, no braço experimental, os pacientes receberão bevacizumabe durante e após a radioterapia até a progressão.

Fundo:

Durante décadas, a ressecção neurocirúrgica e a radioterapia pós-operatória foram os pilares do tratamento de pacientes com glioblastoma. A maioria dos agentes quimioterápicos mostrou pouca ou nenhuma atividade em pacientes com glioma maligno, com a possível exceção das nitrosouréias. Isso mudou com a introdução da temozolomida, que demonstrou ser ativa pela primeira vez na doença recorrente (Yung et al. 2000) e, mais recentemente, no glioblastoma recém-diagnosticado (Stupp et al. 2005, 2009). Este estudo EORTC 26981-22981 NCIC CE.3 demonstrou um aumento na sobrevida média de 12,1 para 14,6 meses e na taxa de sobrevida de 2 anos de 10% para 26% em pacientes recebendo radioterapia mais temozolomida em comparação com radioterapia isolada. Notavelmente, pacientes com tumores exibindo metilação da região promotora do gene O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT) mostraram um benefício notável da temozolomida (Hegi et al. 2005). No entanto, a inclusão neste estudo foi limitada a pacientes com até 70 anos de idade, e as análises de subgrupos demonstraram que os pacientes mais jovens tinham maior probabilidade de obter benefícios do tratamento de modalidade combinada do que os pacientes mais velhos. Assim, a radioterapia isolada ainda é o padrão de cuidado em idosos. O valor da radioterapia foi confirmado em um pequeno estudo randomizado comparando o melhor tratamento de suporte versus radioterapia isolada: a sobrevida média foi de 29 semanas com radioterapia em comparação com 16,9 semanas apenas com tratamento de suporte (Keime-Guibert et al. 2007). Com base na sobrevida geral mais curta em pacientes idosos, a radioterapia hipofracionada foi explorada e mostrou ser equieficaz em pacientes com idade de 65 a 70 anos ou mais (Roa et al. 2004). Dois estudos randomizados apresentados em forma de resumo na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica em junho de 2010 falharam em mostrar superioridade da quimioterapia primária com temozolomida isolada sobre a radioterapia isolada em pacientes idosos (Malmstrom et al. 2010, Wick et al. 2010a). Na verdade, o estudo alemão NOA-08 mostrou até que a temozolomida primária sozinha não é inferior à radioterapia primária sozinha (Wick et al. 2010a). Uma estratégia de tratamento concomitante é atualmente avaliada em um estudo randomizado NCIC-EORTC. Além disso, o estudo nórdico corroborou a equiefetividade de um protocolo de radioterapia acelerada de 40 Gy administrado em 15 frações versus o fracionamento padrão de 30 x 2 Gy. Juntos, esses dados clínicos justificam a exploração de novas estratégias de tratamento de primeira linha sem temozolomida no glioblastoma.

Glioblastomas expressam altos níveis de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e são tumores altamente vascularizados. O anticorpo VEGF, bevacizumab, ganhou recentemente aprovação em pacientes com glioblastoma recorrente nos EUA e na Suíça em 2009, mas não na UE. Seu papel no tratamento de primeira linha do glioblastoma está atualmente sendo avaliado em estudos randomizados. Existem dados limitados sobre a segurança e eficácia de bevacizumabe em pacientes idosos com glioblastoma, embora o perfil de segurança de bevacizumabe em pacientes idosos com outros tipos de câncer, por exemplo, câncer de pulmão, seja favorável. Existem amplas justificativas para combinar bevacizumabe com radioterapia, incluindo a indução de VEGF por radioterapia e o conceito de normalização vascular resultando em aumento da oxigenação e, portanto, sensibilidade à radioterapia. Assim, espera-se que o bevacizumabe não apenas iniba a angiogênese, mas também exiba interações aditivas ou sinérgicas com a radioterapia e prejudique ainda mais o crescimento do tumor. Ao todo, este estudo procura explorar, usando um protocolo de neuroimagem dedicado, a possibilidade de que o bevacizumabe potencialize os efeitos da radioterapia por meio do processo de normalização vascular.

O objetivo deste estudo é explorar a eficácia do bevacizumabe combinado com radioterapia em comparação com a radioterapia isolada no tratamento de glioblastoma recém-diagnosticado em idosos.