Avastin Plus Radiotherapie bij oudere patiënten met glioblastoom (ARTE)

Dit is een gerandomiseerde (2:1), exploratieve, open-label fase II-studie met parallelle groepen bij oudere patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. In de controle-arm krijgen patiënten radiotherapie, in de experimentele arm krijgen patiënten bevacizumab tijdens en na radiotherapie tot progressie.

Achtergrond:

Al tientallen jaren vormen neurochirurgische resectie en postoperatieve radiotherapie de hoekstenen van de behandeling van patiënten met glioblastoom. De meeste chemotherapeutica vertoonden weinig of geen activiteit bij maligne glioompatiënten, met de mogelijke uitzondering van nitrosourea. Dit is veranderd met de introductie van temozolomide, waarvan voor het eerst werd aangetoond dat het actief is bij recidiverende ziekte (Yung et al. 2000) en meer recentelijk bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (Stupp et al. 2005, 2009). Dit EORTC 26981-22981 NCIC CE.3-onderzoek toonde een toename aan van de mediane overleving van 12,1 naar 14,6 maanden en van het overlevingspercentage na 2 jaar van 10% naar 26% bij patiënten die radiotherapie plus temozolomide kregen in vergelijking met alleen radiotherapie. Met name patiënten met tumoren die methylering van het promotorgebied van het O6-methylguanine DNA-methyltransferase (MGMT)-gen vertoonden, vertoonden een opvallend voordeel van temozolomide (Hegi et al. 2005). Toch was deelname aan deze studie beperkt tot patiënten tot 70 jaar en subgroepanalyses toonden aan dat jongere patiënten meer kans hadden om baat te hebben bij een gecombineerde modaliteitsbehandeling dan oudere patiënten. Radiotherapie alleen is dus nog steeds de standaardbehandeling bij ouderen. De waarde van radiotherapie is bevestigd in een kleine gerandomiseerde studie waarin de beste ondersteunende zorg werd vergeleken met alleen radiotherapie: de mediane overleving was 29 weken met radiotherapie vergeleken met 16,9 weken met alleen ondersteunende zorg (Keime-Guibert et al. 2007). Gebaseerd op de algehele kortere overleving bij oudere patiënten, is hypofractioneerde radiotherapie onderzocht en aangetoond dat deze even effectief is bij patiënten van 65-70 jaar en ouder (Roa et al. 2004). Twee gerandomiseerde onderzoeken die in abstracte vorm werden gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology in juni 2010 konden bij oudere patiënten niet de superioriteit van alleen primaire temozolomide-chemotherapie ten opzichte van radiotherapie alleen aantonen (Malmstrom et al. 2010, Wick et al. 2010a). Het Duitse NOA-08-onderzoek toonde zelfs aan dat primair temozolomide alleen niet niet-inferieur is aan primaire radiotherapie alleen (Wick et al. 2010a). Een gelijktijdige behandelingsstrategie wordt momenteel geëvalueerd in een NCIC-EORTC gerandomiseerde studie. Verder bevestigde de Scandinavische studie de gelijkwaardigheid van een versneld radiotherapieprotocol van 40 Gy toegediend in 15 fracties versus de standaardfractionering van 30 x 2 Gy. Al met al rechtvaardigen deze klinische gegevens de verkenning van nieuwe, temozolomide-vrije eerstelijnsbehandelingsstrategieën bij glioblastoom.

Glioblastomen brengen hoge niveaus van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) tot expressie en zijn sterk gevasculariseerde tumoren. Het VEGF-antilichaam, bevacizumab, is onlangs goedgekeurd bij patiënten met recidiverend glioblastoom in de VS en in Zwitserland in 2009, maar niet in de EU. Zijn rol in de eerstelijnsbehandeling van glioblastoom wordt momenteel geëvalueerd in gerandomiseerde onderzoeken. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij oudere patiënten met glioblastoom, hoewel het veiligheidsprofiel van bevacizumab bij oudere patiënten met andere soorten kanker, bijvoorbeeld longkanker, gunstig is. Er zijn voldoende redenen om bevacizumab te combineren met radiotherapie, waaronder de inductie van VEGF door radiotherapie en het concept van vasculaire normalisatie resulterend in verhoogde oxygenatie en dus gevoeligheid voor radiotherapie. Van bevacizumab wordt dus niet alleen verwacht dat het angiogenese remt, maar het kan ook additieve of synergetische interacties vertonen met radiotherapie en de tumorgroei verder belemmeren. Al met al probeert deze studie, met behulp van een speciaal neuroimaging-protocol, de mogelijkheid te onderzoeken dat bevacizumab de effecten van radiotherapie versterkt via het proces van vasculaire normalisatie.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid van bevacizumab in combinatie met radiotherapie te onderzoeken in vergelijking met alleen radiotherapie bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd glioblastoom bij ouderen.