Avastin Plus Radioterapia in pazienti anziani con glioblastoma (ARTE)

Questo è uno studio randomizzato (2:1), esplorativo, a gruppi paralleli, in aperto, di fase II in pazienti anziani con glioblastoma di nuova diagnosi. Nel braccio di controllo, i pazienti riceveranno radioterapia, nel braccio sperimentale, i pazienti riceveranno bevacizumab durante e dopo la radioterapia fino alla progressione.

Sfondo:

Per decenni, la resezione neurochirurgica e la radioterapia postoperatoria sono stati i cardini del trattamento per i pazienti con glioblastoma. La maggior parte degli agenti chemioterapici ha mostrato poca o nessuna attività nei pazienti con glioma maligno, con la possibile eccezione delle nitrosouree. La situazione è cambiata con l'introduzione della temozolomide, che per la prima volta si è dimostrata attiva nella malattia ricorrente (Yung et al. 2000) e più recentemente nel glioblastoma di nuova diagnosi (Stupp et al. 2005, 2009). Questo studio EORTC 26981-22981 NCIC CE.3 ha dimostrato un aumento della sopravvivenza mediana da 12,1 a 14,6 mesi e del tasso di sopravvivenza a 2 anni dal 10% al 26% nei pazienti sottoposti a radioterapia più temozolomide rispetto alla sola radioterapia. In particolare, i pazienti con tumori che mostrano la metilazione della regione del promotore del gene O6-metilguanina DNA metiltransferasi (MGMT) hanno mostrato un notevole beneficio dalla temozolomide (Hegi et al. 2005). Tuttavia, l'inclusione in questo studio era limitata ai pazienti fino all'età di 70 anni e le analisi dei sottogruppi hanno dimostrato che i pazienti più giovani avevano maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento in modalità combinata rispetto ai pazienti più anziani. Pertanto, la radioterapia da sola è ancora lo standard di cura negli anziani. Il valore della radioterapia è stato confermato in un piccolo studio randomizzato che ha confrontato la migliore terapia di supporto rispetto alla sola radioterapia: la sopravvivenza mediana è stata di 29 settimane con la radioterapia rispetto a 16,9 settimane con la sola terapia di supporto (Keime-Guibert et al. 2007). Sulla base della sopravvivenza complessiva più breve nei pazienti anziani, la radioterapia ipofrazionata è stata esplorata e si è dimostrata equiefficace nei pazienti di età pari o superiore a 65-70 anni (Roa et al. 2004). Due studi randomizzati presentati in forma astratta all'incontro annuale dell'American Society of Clinical Oncology nel giugno 2010 non sono riusciti a dimostrare la superiorità della sola chemioterapia primaria con temozolomide rispetto alla sola radioterapia nei pazienti anziani (Malmstrom et al. 2010, Wick et al. 2010a). In effetti, lo studio tedesco NOA-08 ha persino dimostrato che la sola temozolomide primaria non è inferiore alla sola radioterapia primaria (Wick et al. 2010a). Una strategia di trattamento concomitante è attualmente valutata in uno studio randomizzato NCIC-EORTC. Inoltre, lo studio nordico ha corroborato l'equiefficacia di un protocollo di radioterapia accelerata di 40 Gy somministrati in 15 frazioni rispetto al frazionamento standard di 30 x 2 Gy. Complessivamente, questi dati clinici giustificano l'esplorazione di nuove strategie di trattamento di prima linea senza temozolomide nel glioblastoma.

I glioblastomi esprimono alti livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e sono tumori altamente vascolarizzati. L'anticorpo VEGF, bevacizumab, ha recentemente ottenuto l'approvazione nei pazienti con glioblastoma ricorrente negli Stati Uniti e in Svizzera nel 2009, ma non nell'UE. Il suo ruolo nel trattamento di prima linea del glioblastoma è attualmente in fase di valutazione in studi randomizzati. Esistono dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia del bevacizumab nei pazienti anziani con glioblastoma, sebbene il profilo di sicurezza del bevacizumab nei pazienti anziani con altri tipi di cancro, ad esempio il cancro del polmone, sia favorevole. Esistono ampi motivi per combinare bevacizumab con la radioterapia, inclusa l'induzione del VEGF mediante radioterapia e il concetto di normalizzazione vascolare con conseguente aumento dell'ossigenazione e quindi della sensibilità alla radioterapia. Pertanto, si prevede che bevacizumab non solo inibisca l'angiogenesi, ma possa anche mostrare interazioni additive o sinergiche con la radioterapia e compromettere ulteriormente la crescita tumorale. Complessivamente, questo studio cerca di esplorare, utilizzando un protocollo di neuroimaging dedicato, la possibilità che il bevacizumab migliori gli effetti della radioterapia attraverso il processo di normalizzazione vascolare.

Lo scopo di questo studio è quello di esplorare l'efficacia del bevacizumab in combinazione con la radioterapia rispetto alla sola radioterapia nel trattamento del glioblastoma di nuova diagnosi negli anziani.