Gemcitabin med eller utan pazopanib vid behandling av patienter med refraktär mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner måste ge skriftligt informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning; procedurer som utförs som en del av patientens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodräkning, bildundersökning) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjeändamål förutsatt att dessa procedurer utförs enligt beskrivningen i protokollet
• Histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande eller icke-opererbart mjukdelssarkom, exklusive gastrointestinala stromala tumörer, Kaposis sarkom, Ewings familj av tumörer och embryonalt eller alveolärt rabdomyosarkom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Mätbar sjukdom per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1
• Patienter måste ha fått minst en, men inte fler än tre, systemiska kurer för behandling av metastaserande mjukdelssarkom; patienter måste ha haft ett tidigare antracyklin i neoadjuvant, adjuvant eller metastaserande miljö såvida det inte är medicinskt olämpligt för patienten
• Neoadjuvant eller adjuvant terapi kommer inte att räknas in i tidigare behandling för metastaserande sjukdom, såvida inte patienten återfaller inom 2 år efter avslutad sådan terapi.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 8 g/dL; försökspersonerna kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar efter screeningbedömningen
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,2 x övre normalgräns (ULN); försökspersoner som får antikoagulationsbehandling är berättigade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x ULN; Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALT över 1,0 x ULN (övre normalgräns) är inte tillåtna
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Eller, om > 1,5 mg/dL: beräknat kreatininclearance (ClCR) >= 30 ml/min
• Urinprotein till kreatininförhållande (UPC) < 1; om UPC >= 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas; försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde < 1 g för att vara berättigade; Användning av urinsticka för bedömning av njurfunktion är inte acceptabelt
• Eller 24-timmars urinprotein < 1 g

• En kvinna är berättigad att delta i och delta i denna studie om hon är av:

  • Icke-fertil ålder (dvs. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Är postmenopausal
• Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i >= 1 år och vara äldre än 45 år, ELLER, i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde > 40 mIU/ml och ett östradiolvärde < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)
• Försökspersoner som använder HRT måste ha upplevt totalt avbruten menstruation i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades

• Fertilitet, inklusive alla kvinnor som har haft ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel; definieras enligt följande:

  • Fullständig avhållsamhet från samlag i 14 dagar före exponering för prövningsprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten
  • Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart progesteron
  • Injicerbart progesteron
  • Implantat av levonorgestrel
  • Östrogen vaginal ring
  • Perkutana p-plåster
  • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
  • Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen
  • Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller livmoderhals-/valvkapslar) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium)
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Tidigare malignitet; Obs: försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i > 3 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom, framgångsrikt behandlat in situ-karcinom eller framgångsrikt behandlat ytlig blåscancer är berättigade.
• Historik eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller anti-anfallsmedicin under 6 månader före första dosen av studera läkemedel; screening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

  • Aktiv magsårsjukdom
  • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
  • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av undersökningsprodukten inklusive, men inte begränsat till:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Stor resektion av magen eller tunntarmen
• Förekomst av okontrollerad infektion
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek med Bazetts formel

• Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Kranskärlsbypassoperation
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
• Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [SBP] på >= 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck [DBP] på >= 90 mmHg); notera: initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart; efter påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering måste blodtrycket (BP) bedömas på nytt tre gånger med cirka 2 minuters intervall; minst 24 timmar måste ha förflutit mellan påbörjad eller justering av antihypertensiv medicinering och blodtrycksmätning; dessa tre värden bör beräknas i medeltal för att erhålla medeldiastoliskt blodtryck och systoliskt medelblodtryck; det genomsnittliga SBP/DBP-förhållandet måste vara < 140/90 mmHg
• Anamnes med cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna; Obs: försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade
• Före större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår (förfaranden såsom kateterplacering anses inte vara allvarliga)
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
• Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl som ökar risken för lungblödning
• Hemoptys över 2,5 ml (eller en halv tesked) inom 8 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
• oförmögen eller ovillig att avbryta användningen av förbjudna mediciner under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet; administrering av något icke-onkologiskt prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre innan den första dosen av studiebehandlingen ges

• Behandling med någon av följande anti-cancerterapier:

  • Strålbehandling, kirurgi eller tumörembolisering inom 14 dagar före den första dosen av pazopanib ELLER
  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, undersökningsterapi eller hormonbehandling inom 14 dagar (eller 28 dagar vid monoklonal antikroppsbehandling) före den första dosen av pazopanib.
  • All tidigare behandling med pazopanib.
  • Tidigare behandling med andra vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGFR) målinriktade medel än pazopanib (t.ex. sorafenib, sunitinib och bevacizumab) i metastaserande miljö. Tidigare användning av sådana medel i neoadjuvans eller adjuvansmiljö är tillåten.
  • All tidigare behandling med gemcitabin för metastaserande sjukdom. Tidigare användning av gemcitabin i neoadjuvant eller adjuvant miljö är tillåten.
• Eventuell pågående toxicitet från tidigare anti-cancerterapi som är > grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci