吉西他滨联合或不联合帕唑帕尼治疗难治性软组织肉瘤患者

纳入标准：

• 受试者必须在执行特定研究程序或评估之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访；作为受试者常规临床管理的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、影像学研究）和在签署知情同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序是按照方案中的规定进行的
• 转移性或不可切除的软组织肉瘤的组织学确诊，不包括胃肠道间质瘤、卡波西肉瘤、尤文氏肿瘤家族和胚胎性或肺泡状横纹肌肉瘤
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的可测量疾病
• 患者必须接受过至少一种但不超过三种治疗转移性软组织肉瘤的全身方案；患者必须在新辅助、辅助或转移环境中使用过蒽环类药物，除非在医学上对患者不合适
• 新辅助或辅助治疗将不计入转移性疾病的先前治疗，除非患者在完成此类治疗后 2 年内复发。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 8 g/dL；受试者在筛选评估后 7 天内可能没有输血
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比率 (INR) =< 1.2 x 正常上限 (ULN)；如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定并且在所需抗凝水平的推荐范围内，则受试者符合条件
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.2 x ULN
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN；不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN（正常上限）
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL (133 umol/L)
• 或者，如果 > 1.5 mg/dL：计算的肌酐清除率 (ClCR) >= 30 mL/min
• 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 1；如果 UPC >= 1，则必须评估 24 小时尿蛋白；受试者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1 g 才有资格；使用尿液试纸评估肾功能是不可接受的
• 或 24 小时尿蛋白 < 1 g

• 如果女性符合以下条件，则她有资格进入并参与本研究：

  • 非生育潜力（即生理上无法怀孕），包括任何有过以下经历的女性：

    • 子宫切除术
    • 双侧卵巢切除术（卵巢切除术）
    • 双侧输卵管结扎术
    • 绝经后
• 不使用激素替代疗法 (HRT) 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者，在有疑问的情况下，促卵泡激素 (FSH) 值 > 40 mIU/mL雌二醇值 < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• 使用 HRT 的受试者必须经历月经完全停止 >= 1 年且年龄大于 45 岁，或者在开始 HRT 之前根据 FSH 和雌二醇浓度有绝经的书面证据

• 生育能力，包括任何在研究治疗药物首次给药前 7 天内血清妊娠试验呈阴性的女性，最好尽可能接近首次给药，并同意采取充分的避孕措施；定义如下：

  • 在接触研究产品前 14 天、整个给药期间以及最后一剂研究产品后至少 21 天完全戒除性交
  • 口服避孕药，联合使用或单独使用黄体酮
  • 注射黄体酮
  • 左炔诺孕酮植入物
  • 雌激素阴道环
  • 经皮避孕贴
  • 每年记录失败率低于 1% 的宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
  • 在女性受试者进入研究之前男性伴侣绝育（输精管切除术并记录无精子症），并且该男性是该受试者的唯一伴侣
  • 双重屏障方法：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）
• 哺乳期女性受试者应在第一次研究药物给药前停止哺乳，并应在整个治疗期间和最后一次研究药物给药后 14 天内停止哺乳

排除标准：

• 既往恶性肿瘤；注意：曾患过另一种恶性肿瘤且无病状态 > 3 年的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史、成功治疗原位癌或成功治疗浅表性膀胱癌的受试者符合条件。
• 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的病史或临床证据，除了先前治疗过 CNS 转移的个体外，无症状，并且在首次给药前 6 个月内不需要类固醇或抗癫痫药物研究药物；仅当有临床指征或受试者有中枢神经系统转移病史时，才需要使用中枢神经系统影像学检查（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）进行筛查

• 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病
  • 已知有出血风险的腔内转移性病灶
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史

• 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术
• 存在不受控制的感染
• 使用 Bazett 公式校正的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒

• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

  • 心脏血管成形术或支架置入术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 冠状动脉搭桥手术
  • 有症状的外周血管疾病
• 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
• 高血压控制不佳（定义为收缩压 [SBP] >= 140 mmHg 或舒张压 [DBP] >= 90mmHg）；注意：允许在进入研究之前开始或调整抗高血压药物；在开始或调整抗高血压药物后，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次；从开始或调整抗高血压药物到测量血压之间必须至少间隔 24 小时；应将这三个值取平均值以获得平均舒张压和平均收缩压；平均 SBP/DBP 比率必须 < 140/90 mmHg
• 过去6个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作（TIA）、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成（DVT）；注意：最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件
• 研究药物首次给药前 28 天内的既往大手术或外伤和/或存在任何不愈合伤口、骨折或溃疡（导管放置等手术不被认为是大手术）
• 活动性出血或出血素质的证据
• 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险
• 研究药物首次给药后 8 周内咯血超过 2.5 mL（或半茶匙）
• 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况
• 在研究药物首次给药前和研究期间至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）不能或不愿意停止使用违禁药物；在接受首剂研究治疗之前的 30 天或 5 个半衰期内服用任何非肿瘤研究药物，以较长者为准

• 使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞术或
  • 在帕唑帕尼首次给药前 14 天内（或在单克隆抗体治疗的情况下为 28 天内）接受过化疗、免疫疗法、生物疗法、研究性疗法或激素疗法。
  • 之前接受过帕唑帕尼的任何治疗。
  • 既往使用血管内皮生长因子 (VEGF) 或血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 靶向药物治疗，而非帕唑帕尼（例如 索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗）在转移环境中。 允许在新辅助或辅助环境中预先使用此类药物。
  • 任何先前使用吉西他滨治疗转移性疾病。 允许在新辅助或辅助环境中预先使用吉西他滨。
• 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在恶化，脱发除外