Gemcitabina con o sin pazopanib en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando refractario

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento; Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
• Diagnóstico histológicamente confirmado de sarcoma de tejido blando metastásico o irresecable, excluyendo tumores del estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, familia de tumores de Ewing y rabdomiosarcoma embrionario o alveolar
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Los pacientes deben haber recibido al menos uno, pero no más de tres, regímenes sistémicos para el tratamiento del sarcoma de tejido blando metastásico; los pacientes deben haber recibido una antraciclina previa en el entorno neoadyuvante, adyuvante o metastásico a menos que sea médicamente inapropiado para el paciente
• La terapia neoadyuvante o adyuvante no contará para el tratamiento previo de la enfermedad metastásica, a menos que el paciente recaiga dentro de los 2 años posteriores a la finalización de dicha terapia.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 8 g/dL; los sujetos pueden no haber recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) = < 1,2 x límite superior normal (ULN); los sujetos que reciben terapia de anticoagulación son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 x ULN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x LSN; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x LSN (límite superior de la normalidad)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• O, si > 1,5 mg/dL: aclaramiento de creatinina calculado (ClCR) >= 30 mL/min
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1; si UPC >= 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles; No es aceptable el uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal.
• O proteína en orina de 24 horas < 1 g

• Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

  • Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

    • una histerectomia
    • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
    • Una ligadura de trompas bilateral
    • es posmenopáusica
• Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

• Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado; definido de la siguiente manera:

  • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación
  • Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progesterona sola
  • Progesterona inyectable
  • Implantes de levonorgestrel
  • anillo vaginal estrogénico
  • Parches anticonceptivos percutáneos
  • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
  • Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
  • Método de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio)
• Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna previa; nota: los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante > 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado por completo, carcinoma in situ tratado con éxito o cáncer de vejiga superficial tratado con éxito son elegibles.
• Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis de fármaco de estudio; la detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [MRI]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa
  • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado
• Presencia de infección no controlada
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms usando la fórmula de Bazett

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PAS] de >= 140 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] de >= 90 mmHg); nota: se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio; después del inicio o ajuste de la medicación antihipertensiva, la presión arterial (PA) debe volver a evaluarse tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos; deben haber transcurrido al menos 24 horas entre el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva y la medición de la PA; estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media; el cociente PAS/PAD medio debe ser < 140/90 mmHg
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses; nota: los sujetos con TVP reciente que han sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar
• Hemoptisis superior a 2,5 ml (o media cucharadita) dentro de las 8 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• No poder o no querer interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio; administración de cualquier fármaco en investigación no oncológico dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

  • Radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O
  • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días (o 28 días en el caso de la terapia con anticuerpos monoclonales) antes de la primera dosis de pazopanib.
  • Cualquier tratamiento previo con pazopanib.
  • Tratamiento previo con agentes dirigidos al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) distintos de pazopanib (p. sorafenib, sunitinib y bevacizumab) en el entorno metastásico. Se permite el uso previo de tales agentes en el entorno neoadyuvante o adyuvante.
  • Cualquier tratamiento previo con gemcitabina para enfermedad metastásica. Se permite el uso previo de gemcitabina en el entorno neoadyuvante o adyuvante.
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia