Gemcitabin mit oder ohne Pazopanib bei der Behandlung von Patienten mit refraktärem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten; Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden
• Histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder inoperablen Weichteilsarkoms, ausgenommen gastrointestinale Stromatumoren, Kaposi-Sarkom, Ewing-Tumorfamilie und embryonales oder alveoläres Rhabdomyosarkom
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Bewertungskriterien für messbare Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Die Patienten müssen mindestens eine, aber nicht mehr als drei systemische Therapien zur Behandlung von metastasiertem Weichteilsarkom erhalten haben; Die Patienten müssen zuvor Anthrazyklin im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten haben, es sei denn, dies ist für den Patienten medizinisch unangemessen
• Eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie wird nicht auf die vorherige Behandlung einer metastasierten Erkrankung angerechnet, es sei denn, der Patient erlitt innerhalb von 2 Jahren nach Abschluss einer solchen Therapie einen Rückfall.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 8 g/dl; Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten haben
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) = < 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,2 x ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN; gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) sind nicht zulässig
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Oder, wenn > 1,5 mg/dl: berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR) >= 30 ml/min
• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1; wenn UPC >= 1, dann muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bewertet werden; Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein; Die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel
• Oder 24-Stunden-Urin Protein < 1 g

• Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

    • Eine Hysterektomie
    • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
    • Eine bilaterale Tubenligatur
    • Ist postmenopausal
• Probanden, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml haben und einem Östradiolwert < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause auf der Grundlage von FSH- und Estradiolkonzentrationen haben

• Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden; wie folgt definiert:

  • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
  • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Progesteron allein
  • Injizierbares Progesteron
  • Implantate von Levonorgestrel
  • Östrogener Vaginalring
  • Perkutane Verhütungspflaster
  • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
  • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson
  • Doppelte Barrieremethode: Kondom und Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit vaginalem Spermizid (Schaum/Gel/Folie/Creme/Zäpfchen)
• Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen

Ausschlusskriterien:

• Frühere Malignität; Hinweis: Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit > 3 Jahren krankheitsfrei waren, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem nicht-melanomatösem Hautkarzinom, erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom oder erfolgreich behandeltem oberflächlichem Blasenkrebs sind teilnahmeberechtigt.
• Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen behandelt haben, asymptomatisch sind und 6 Monate vor der ersten Dosis keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigten Studienmedikament; Screening mit bildgebenden Untersuchungen des ZNS (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch angezeigt ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Ulkuskrankheit
  • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms
• Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel

• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Koronararterien-Bypass-Operation
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] von >= 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck [DBP] von >= 90 mmHg); Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig; nach Beginn oder Anpassung einer blutdrucksenkenden Medikation muss der Blutdruck (BP) dreimal in Abständen von etwa 2 Minuten neu bewertet werden; zwischen der Einleitung oder Anpassung der blutdrucksenkenden Medikation und der Blutdruckmessung müssen mindestens 24 Stunden vergangen sein; diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten; das mittlere SBP/DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg sein
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate; Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt
• Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs (Verfahren wie die Platzierung eines Katheters werden nicht als schwerwiegend angesehen)
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren und das Risiko einer Lungenblutung erhöhen
• Hämoptyse von mehr als 2,5 ml (oder einem halben Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
• Unfähig oder nicht bereit, die Einnahme verbotener Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie abzusetzen; Verabreichung eines nicht-onkologischen Prüfmedikaments innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

  • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Pazopanib ODER
  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen (oder 28 Tagen im Falle einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern) vor der ersten Pazopanib-Dosis.
  • Jede vorherige Behandlung mit Pazopanib.
  • Vorherige Behandlung mit vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF) oder vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR)-gerichtetem Wirkstoff außer Pazopanib (z. Sorafenib, Sunitinib und Bevacizumab) im metastasierten Setting. Die vorherige Verwendung solcher Mittel im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig.
  • Jede vorherige Behandlung mit Gemcitabin bei metastasierter Erkrankung. Die vorherige Anwendung von Gemcitabin im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting ist zulässig.
• Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie