Gemcytabina z pazopanibem lub bez w leczeniu pacjentów z opornym na leczenie mięsakiem tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji; procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badanie obrazowe) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich z przerzutami lub nieoperacyjnego, z wyłączeniem guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego, mięsaka Kaposiego, nowotworów z rodziny Ewinga oraz mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego zarodka lub pęcherzyków płucnych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jeden, ale nie więcej niż trzy schematy leczenia ogólnoustrojowego mięsaka tkanek miękkich z przerzutami; pacjenci musieli wcześniej otrzymywać antracykliny w leczeniu neoadiuwantowym, adjuwantowym lub przerzutowym, chyba że jest to medycznie nieodpowiednie dla pacjenta
• Terapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa nie będzie wliczana do wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej, chyba że u pacjenta doszło do nawrotu choroby w ciągu 2 lat od zakończenia takiej terapii.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobina >= 8 g/dl; osoby mogły nie mieć transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,2 x górna granica normy (GGN); pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli ich INR jest stabilny i mieści się w zalecanym zakresie dla pożądanego poziomu antykoagulacji
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,2 x GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN; jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN (górna granica normy) jest niedozwolone
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl (133 umol/l)
• Lub jeśli > 1,5 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny (ClCR) >= 30 ml/min
• stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1; jeśli UPC >= 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu; osoby muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu < 1 g, aby się zakwalifikować; używanie paskowego wskaźnika poziomu moczu do oceny czynności nerek jest niedopuszczalne
• Lub 24-godzinne białko w moczu < 1 g

• Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

  • Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

    • Histerektomia
    • Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
    • Obustronne podwiązanie jajowodów
    • Jest po menopauzie
• Osoby niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączkowania przez >= 1 rok i być starsze niż 45 lat LUB, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml i wartość estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)
• Kobiety stosujące HTZ musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki na >= 1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB mieć udokumentowane objawy menopauzy na podstawie stężeń FSH i estradiolu przed rozpoczęciem HTZ

• Potencjalna zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji; zdefiniowane w następujący sposób:

  • Całkowita abstynencja seksualna przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu
  • Doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progesteron
  • Progesteron do wstrzykiwań
  • Implanty lewonorgestrelu
  • Estrogenowy pierścień dopochwowy
  • Przezskórne plastry antykoncepcyjne
  • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS) z udokumentowaną awaryjnością mniejszą niż 1% rocznie
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (wazektomia z udokumentowaniem azoospermii) przed włączeniem kobiety do badania, a ten mężczyzna jest jedynym partnerem tej osoby
  • Metoda podwójnej bariery: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/folia/krem/czopek)
• Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy nowotwór; Uwaga: kwalifikują się osoby, które miały inny nowotwór złośliwy i były wolne od choroby przez > 3 lata lub osoby z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie, skutecznie leczonym rakiem in situ lub skutecznie leczonym powierzchownym rakiem pęcherza moczowego.
• Wywiad lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN, są bezobjawowe i nie wymagały stosowania sterydów ani leków przeciwdrgawkowych przez 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badany lek; badanie przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa [CT] lub rezonans magnetyczny [MRI]) jest wymagane tylko w przypadku wskazań klinicznych lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym między innymi:

  • Aktywna choroba wrzodowa
  • Znane zmiany przerzutowe do światła jelita z ryzykiem krwawienia
  • Choroby zapalne jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu, w tym między innymi:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego
• Obecność niekontrolowanej infekcji
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta

• Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Operacja pomostowania aortalno-wieńcowego
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >= 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] >= 90 mmHg); uwaga: rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania; po rozpoczęciu lub dostosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych ciśnienie krwi (BP) należy mierzyć trzykrotnie w odstępach około 2-minutowych; muszą upłynąć co najmniej 24 godziny między rozpoczęciem lub dostosowaniem leczenia przeciwnadciśnieniowego a pomiarem BP; te trzy wartości należy uśrednić, aby uzyskać średnie ciśnienie rozkurczowe i średnie ciśnienie skurczowe; średni stosunek SBP/DBP musi wynosić < 140/90 mmHg
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; uwaga: osoby z niedawną DVT, które były leczone terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej 6 tygodni, kwalifikują się
• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność jakiejkolwiek niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne)
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
• Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne, które zwiększają ryzyko krwotoku płucnego
• Krwioplucie przekraczające 2,5 ml (lub pół łyżeczki) w ciągu 8 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania
• nie mogą lub nie chcą zaprzestać stosowania zabronionych leków przez co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania; podanie dowolnego badanego leku nieonkologicznego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku

• Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych:

  • Radioterapia, zabieg chirurgiczny lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu LUB
  • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia eksperymentalna lub hormonoterapia w ciągu 14 dni (lub 28 dni w przypadku terapii przeciwciałami monoklonalnymi) przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.
  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie pazopanibem.
  • Wcześniejsze leczenie czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) lub receptorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) innymi niż pazopanib (np. sorafenib, sunitynib i bewacizumab) w przypadku przerzutów. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie takich środków w ramach leczenia neoadjuwantowego lub adjuwantowego.
  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie gemcytabiną choroby przerzutowej. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie gemcytabiny w leczeniu neoadiuwantowym lub adjuwantowym.
• Jakakolwiek utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia