Gemcitabin med eller uden pazopanib til behandling af patienter med refraktært blødt vævssarkom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at overholde behandling og opfølgning; procedurer, der udføres som en del af forsøgspersonens rutinemæssige kliniske behandling (f.eks. blodtælling, billeddiagnostik) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke, kan anvendes til screening eller baseline-formål, forudsat at disse procedurer udføres som specificeret i protokollen
• Histologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller ikke-operabelt bløddelssarkom, eksklusive gastrointestinale stromale tumorer, Kaposis sarkom, Ewings familie af tumorer og embryonalt eller alveolært rhabdomyosarkom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Patienter skal have modtaget mindst én, men ikke mere end tre, systemiske regimer til behandling af metastatisk bløddelssarkom; patienter skal have haft et tidligere antracyklin i neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser, medmindre det er medicinsk upassende for patienten
• Neoadjuverende eller adjuverende behandling tæller ikke med i forudgående behandling for metastatisk sygdom, medmindre patienten fik tilbagefald inden for 2 år efter at have afsluttet en sådan behandling.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 8 g/dL; forsøgspersonerne må ikke have haft en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurderingen
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR) =< 1,2 x øvre normalgrænse (ULN); forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN; Samtidige stigninger i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN (øvre normalgrænse) er ikke tilladt
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Eller, hvis > 1,5 mg/dL: beregnet kreatininclearance (ClCR) >= 30 ml/min.
• Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 1; hvis UPC >= 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes; forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget; brug af urinpinde til vurdering af nyrefunktion er ikke acceptabel
• Eller 24-timers urinprotein < 1 g

• En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er af:

  • Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

    • En hysterektomi
    • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
    • En bilateral tubal ligering
    • Er postmenopausal
• Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonerstatningsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år, ELLER, i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi > 40 mIU/ml og en østradiolværdi < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)
• Forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT

• Fertilitet, herunder enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og accepterer at bruge passende prævention; defineret som følger:

  • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt
  • Oral prævention, enten kombineret eller progesteron alene
  • Injicerbar progesteron
  • Implantater af levonorgestrel
  • Østrogen vaginal ring
  • Perkutane præventionsplastre
  • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
  • Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson
  • Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille)
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af forsøgslægemidlet og bør afholde sig fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere malignitet; bemærk: forsøgspersoner, der har haft en anden malignitet og har været sygdomsfri i > 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom, vellykket behandlet in situ carcinom eller vellykket behandlet overfladisk blærekræft er kvalificerede.
• Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i 6 måneder før første dosis af undersøgelse stof; screening med CNS-billeddannelsesundersøgelser (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

  • Aktiv mavesår sygdom
  • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
  • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
  • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgsproduktet, herunder, men ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen
• Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek ved hjælp af Bazetts formel

• Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Koronararterie bypass-operation
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
• Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [SBP] på >= 140 mmHg eller diastolisk blodtryk [DBP] på >= 90 mmHg); bemærk: påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart; efter påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin, skal blodtrykket (BP) vurderes igen tre gange med ca. 2 minutters intervaller; der skal være gået mindst 24 timer mellem påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin og BP-måling; disse tre værdier bør beregnes som gennemsnit for at opnå det gennemsnitlige diastoliske blodtryk og det gennemsnitlige systoliske blodtryk; det gennemsnitlige SBP/DBP-forhold skal være < 140/90 mmHg
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder; bemærk: forsøgspersoner med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede
• Forud for større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større)
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar, og som øger risikoen for lungeblødning
• Hæmoptyse på over 2,5 ml (eller en halv teskefuld) inden for 8 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
• Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​forbudte medikamenter i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i undersøgelsens varighed; administration af ethvert ikke-onkologisk forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Behandling med en af ​​følgende kræftbehandlinger:

  • Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 14 dage før den første dosis af pazopanib ELLER
  • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 14 dage (eller 28 dage i tilfælde af monoklonalt antistofbehandling) før den første dosis pazopanib.
  • Enhver tidligere behandling med pazopanib.
  • Tidligere behandling med andre vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR)-målrettede midler end pazopanib (f. sorafenib, sunitinib og bevacizumab) i metastaserende omgivelser. Forudgående brug af sådanne midler i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er tilladt.
  • Enhver tidligere behandling med gemcitabin for metastatisk sygdom. Forudgående brug af gemcitabin i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser er tilladt.
• Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der er > grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci