Гемцитабин с пазопанибом или без него при лечении пациентов с рефрактерной саркомой мягких тканей

Критерии включения:

• Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение; процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующее исследование) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
• Гистологически подтвержденный диагноз метастатической или нерезектабельной саркомы мягких тканей, за исключением гастроинтестинальных стромальных опухолей, саркомы Капоши, опухолей семейства Юинга и эмбриональной или альвеолярной рабдомиосаркомы
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Пациенты должны получить по крайней мере одну, но не более трех системных схем лечения метастатической саркомы мягких тканей; пациенты должны были ранее получать антрациклин в неоадъювантной, адъювантной или метастатической терапии, если это не является недопустимым с медицинской точки зрения для пациента
• Неоадъювантная или адъювантная терапия не будет засчитываться в счет предшествующего лечения метастатического заболевания, если у пациента не возник рецидив в течение 2 лет после завершения такой терапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 8 г/дл; субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Протромбиновое время (PT) или международное нормализованное отношение (INR) = < 1,2 x верхняя граница нормы (ULN); субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, подходят, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагуляции.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,2 x ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН; одновременное повышение билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН (верхняя граница нормы) не допускается.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)
• Или, если > 1,5 мг/дл: расчетный клиренс креатинина (ClCR) >= 30 мл/мин.
• отношение белка мочи к креатинину (UPC) < 1; если UPC >= 1, то необходимо оценить белок мочи за 24 часа; субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < 1 г, чтобы иметь право; использование тест-полосок для мочи для оценки функции почек недопустимо.
• Или белок мочи за 24 часа < 1 г

• Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

  • Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

    • Гистерэктомия
    • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
    • Двусторонняя перевязка маточных труб
    • постменопаузальный
• Субъекты, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл. и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л)
• Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документированные доказательства менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

• Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции; определяется следующим образом:

  • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
  • Оральные контрацептивы, комбинированные или только прогестерон
  • Инъекционный прогестерон
  • Имплантаты левоноргестрела
  • Эстрогенное вагинальное кольцо
  • Пластыри для чрескожной контрацепции
  • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
  • Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
  • Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или шейный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий)
• Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• предшествующее злокачественное новообразование; примечание: субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и не было признаков заболевания в течение > 3 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланомной карциномы кожи, успешно пролеченной карциномой in situ или успешно вылеченным поверхностным раком мочевого пузыря, имеют право на участие.
• Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 6 месяцев до первой дозы препарата. исследуемый препарат; скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только по клиническим показаниям или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
  • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
  • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут повлиять на всасывание исследуемого продукта, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки
• Наличие неконтролируемой инфекции
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс с использованием формулы Базетта

• История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Аортокоронарное шунтирование
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [САД] >= 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] >= 90 мм рт.ст.); примечание: начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование; после начала или корректировки антигипертензивных препаратов артериальное давление (АД) необходимо повторно оценивать три раза с интервалом примерно в 2 минуты; между началом или коррекцией антигипертензивных препаратов и измерением АД должно пройти не менее 24 часов; эти три значения следует усреднить, чтобы получить среднее диастолическое артериальное давление и среднее систолическое артериальное давление; среднее отношение САД/ДАД должно быть < 140/90 мм рт.ст.
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев; примечание: субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.
• Предыдущая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными)
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
• Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды, повышающие риск легочного кровотечения
• Кровохарканье более 2,5 мл (или половины чайной ложки) в течение 8 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования; введение любого неонкологического исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше до получения первой дозы исследуемого препарата

• Лечение любой из следующих противораковых терапий:

  • Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 14 дней до введения первой дозы пазопаниба ИЛИ
  • Химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней (или 28 дней в случае терапии моноклональными антителами) до первой дозы пазопаниба.
  • Любое предшествующее лечение пазопанибом.
  • Предварительное лечение факторами роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецепторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), отличными от пазопаниба (например, сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб) в условиях метастазирования. Разрешено предварительное использование таких агентов в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии.
  • Любое предшествующее лечение гемцитабином по поводу метастатического заболевания. Разрешено предварительное использование гемцитабина в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии.
• Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > 1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.