Gemcitabine met of zonder pazopanib bij de behandeling van patiënten met refractair wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen, en moeten bereid zijn om te voldoen aan behandeling en follow-up; procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de proefpersoon (bijv. bloedtelling, beeldvormingsonderzoek) en die zijn verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, kunnen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, op voorwaarde dat deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol
• Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd of inoperabel wekedelensarcoom, met uitzondering van gastro-intestinale stromale tumoren, Kaposi-sarcoom, Ewing's familie van tumoren en embryonaal of alveolair rabdomyosarcoom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Meetbare ziekte volgens responsevaluatiecriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1
• Patiënten moeten ten minste één, maar niet meer dan drie, systemische regimes hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerd wekedelensarcoom; patiënten moeten eerder een anthracycline hebben gehad in de neoadjuvante, adjuvante of metastatische setting, tenzij medisch ongepast voor de patiënt
• Neoadjuvante of adjuvante therapie telt niet mee voor eerdere behandeling van gemetastaseerde ziekte, tenzij de patiënt binnen 2 jaar na voltooiing van dergelijke therapie terugvalt.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 8 g/dL; proefpersonen hebben mogelijk geen transfusie gehad binnen 7 dagen na screeningbeoordeling
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Protrombinetijd (PT) of internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,2 x bovengrens van normaal (ULN); proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking als hun INR stabiel is en binnen het aanbevolen bereik ligt voor het gewenste niveau van antistolling
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN; gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT/ALAT boven 1,0 x ULN (bovengrens van normaal) zijn niet toegestaan
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Of, indien > 1,5 mg/dL: berekende creatinineklaring (ClCR) >= 30 ml/min
• Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) < 1; indien UPC >= 1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld; proefpersonen moeten een eiwitwaarde in 24-uurs urine < 1 g hebben om in aanmerking te komen; het gebruik van een urinepeilstok voor de beoordeling van de nierfunctie is niet acceptabel
• Of 24-uurs urine eiwit < 1 g

• Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan deze studie als zij:

  • Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die het volgende heeft gehad:

    • Een hysterectomie
    • Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie)
    • Een bilaterale afbinding van de eileiders
    • Is postmenopauzaal
• Proefpersonen die geen hormoonvervangingstherapie (HST) gebruiken, moeten gedurende >= 1 jaar een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren en ouder zijn dan 45 jaar OF, in twijfelachtige gevallen, een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde hebben > 40 mIE/ml en een oestradiolwaarde < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• Proefpersonen die HST gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende >= 1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF gedocumenteerd bewijs van menopauze hebben op basis van FSH- en oestradiolconcentraties voorafgaand aan de start van HST

• Vruchtbaar zijn, inclusief elke vrouw die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en ermee instemt om adequate anticonceptie te gebruiken; als volgt gedefinieerd:

  • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
  • Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progesteron
  • Injecteerbaar progesteron
  • Implantaten van levonorgestrel
  • Oestrogene vaginale ring
  • Percutane anticonceptiepleisters
  • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
  • Sterilisatie van mannelijke partner (vasectomie met documentatie van azoöspermie) voordat de vrouwelijke proefpersoon deelneemt aan het onderzoek, en deze man is de enige partner voor die proefpersoon
  • Dubbele barrièremethode: condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/film/crème/zetpil)
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen af ​​te zien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere maligniteit; opmerking: proefpersonen die een andere maligniteit hebben gehad en > 3 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom, met succes behandeld in situ carcinoom of met succes behandelde oppervlakkige blaaskanker komen in aanmerking.
• Geschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor personen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld, asymptomatisch zijn en geen behoefte hebben gehad aan steroïden of anti-epileptische medicatie gedurende 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van studiemedicijn; screening met CZS-beeldvormende onderzoeken (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is of als de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van CZS-metastasen

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve maagzweerziekte
  • Bekende intraluminale metastatische laesie(s) met risico op bloedingen
  • Inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
  • Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Malabsorptiesyndroom
  • Grote resectie van de maag of dunne darm
• Aanwezigheid van ongecontroleerde infectie
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec met behulp van de formule van Bazett

• Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

  • Cardiale angioplastiek of stenting
  • Myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Coronaire bypassoperatie
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
• Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)
• Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] van >= 140 mmHg of diastolische bloeddruk [DBP] van >= 90 mmHg); opmerking: starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie; na het starten of aanpassen van antihypertensiva moet de bloeddruk (BP) driemaal opnieuw worden bepaald met tussenpozen van ongeveer 2 minuten; er moet ten minste 24 uur zijn verstreken tussen het starten of aanpassen van antihypertensiva en de bloeddrukmeting; deze drie waarden moeten worden gemiddeld om de gemiddelde diastolische bloeddruk en de gemiddelde systolische bloeddruk te verkrijgen; de gemiddelde SBP/DBP-ratio moet < 140/90 mmHg zijn
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden; opmerking: personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische antistollingsmiddelen komen in aanmerking
• Voorafgaande grote operatie of trauma binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer (procedures zoals plaatsing van een katheter worden niet als ingrijpend beschouwd)
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
• Bekende endobronchiale laesies en/of laesies die grote longvaten infiltreren die het risico op longbloeding verhogen
• Bloedspuwing van meer dan 2,5 ml (of een halve theelepel) binnen 8 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verlenen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van verboden medicatie te staken gedurende ten minste 14 dagen of vijf halfwaardetijden van een geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en voor de duur van het onderzoek; toediening van een niet-oncologisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met een van de volgende antikankertherapieën:

  • Bestralingstherapie, operatie of tumorembolisatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib OF
  • Chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, onderzoekstherapie of hormonale therapie binnen 14 dagen (of 28 dagen in het geval van monoklonale antilichaamtherapie) voorafgaand aan de eerste dosis pazopanib.
  • Elke eerdere behandeling met pazopanib.
  • Eerdere behandeling met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR)-targeting middelen anders dan pazopanib (bijv. sorafenib, sunitinib en bevacizumab) in de gemetastaseerde setting. Voorafgaand gebruik van dergelijke middelen in de neoadjuvante of adjuvante setting is toegestaan.
  • Elke eerdere behandeling met gemcitabine voor gemetastaseerde ziekte. Voorafgaand gebruik van gemcitabine in de neoadjuvante of adjuvante setting is toegestaan.
• Elke aanhoudende toxiciteit van eerdere antikankertherapie die > graad 1 is en/of in ernst verergert, behalve alopecia