Gencitabina com ou sem pazopanibe no tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles refratário

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento; procedimentos conduzidos como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo
• Diagnóstico confirmado histologicamente de sarcoma de tecidos moles metastático ou irressecável, excluindo tumores estromais gastrointestinais, sarcoma de Kaposi, família de tumores de Ewing e rabdomiossarcoma embrionário ou alveolar
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um, mas não mais do que três regimes sistêmicos para tratamento de sarcoma metastático de partes moles; os pacientes devem ter recebido uma antraciclina anterior no cenário neoadjuvante, adjuvante ou metastático, a menos que clinicamente inapropriado para o paciente
• A terapia neoadjuvante ou adjuvante não contará para o tratamento anterior para doença metastática, a menos que o paciente recaia dentro de 2 anos após a conclusão dessa terapia.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 8 g/dL; os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) =< 1,2 x limite superior da normalidade (LSN); os indivíduos que recebem terapia de anticoagulação são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,2 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN; elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN (limite superior do normal) não são permitidas
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL (133 umol/L)
• Ou, se > 1,5 mg/dL: depuração de creatinina calculada (ClCR) >= 30 mL/min
• Relação proteína/creatinina na urina (UPC) < 1; se UPC >= 1, deve-se avaliar proteína na urina de 24 horas; os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis; uso de vareta de urina para avaliação da função renal não é aceitável
• Ou proteína na urina de 24 horas < 1 g

• Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

  • Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

    • Uma histerectomia
    • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
    • Uma ligadura tubária bilateral
    • Está na pós-menopausa
• Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade, OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e um valor de estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L)
• Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

• Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada; assim definido:

  • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental
  • Anticoncepcional oral, combinado ou apenas progesterona
  • progesterona injetável
  • Implantes de levonorgestrel
  • anel vaginal estrogênico
  • Adesivos anticoncepcionais percutâneos
  • Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
  • Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
  • Método de barreira dupla: preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório)
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Malignidade prévia; nota: indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por > 3 anos, ou indivíduos com história de carcinoma de pele não melanomatosa completamente ressecado, carcinoma in situ tratado com sucesso ou câncer de bexiga superficial tratado com sucesso são elegíveis.
• História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose de medicamento em estudo; triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicado ou se o indivíduo tiver histórico de metástases do SNC

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
  • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado
• Presença de infecção descontrolada
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg usando a fórmula de Bazett

• Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Cirurgia de revascularização miocárdica
  • Doença vascular periférica sintomática
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica [PAS] >= 140 mmHg ou pressão arterial diastólica [PAD] >= 90mmHg); nota: é permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da entrada no estudo; após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos; deve ter transcorrido pelo menos 24 horas entre o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva e a medida da PA; deve-se calcular a média desses três valores para obter a pressão arterial diastólica média e a pressão arterial sistólica média; a relação média PAS/PAD deve ser < 140/90 mmHg
• Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses; nota: indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis
• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados graves)
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar
• Hemoptise em excesso de 2,5 mL (ou meia colher de chá) dentro de 8 semanas da primeira dose do medicamento do estudo
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo
• Incapaz ou sem vontade de interromper o uso de medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo; administração de qualquer medicamento experimental não oncológico em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

  • Radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral até 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe OU
  • Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias (ou 28 dias no caso de terapia com anticorpo monoclonal) antes da primeira dose de pazopanibe.
  • Qualquer tratamento anterior com pazopanibe.
  • Tratamento prévio com agentes direcionados ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) além do pazopanibe (p. sorafenibe, sunitinibe e bevacizumabe) no cenário metastático. O uso prévio de tais agentes no cenário neoadjuvante ou adjuvante é permitido.
  • Qualquer tratamento anterior com gencitabina para doença metastática. O uso prévio de gencitabina no cenário neoadjuvante ou adjuvante é permitido.
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia