Gemcitabin s nebo bez pazopanibu při léčbě pacientů s refrakterním sarkomem měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni dodržovat léčbu a sledování; postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu
• Histologicky potvrzená diagnóza metastatického nebo neresekovatelného sarkomu měkkých tkání, s výjimkou gastrointestinálních stromálních tumorů, Kaposiho sarkomu, Ewingovy rodiny tumorů a embryonálního nebo alveolárního rhabdomyosarkomu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti musí dostat alespoň jeden, ale ne více než tři systémové režimy pro léčbu metastatického sarkomu měkkých tkání; pacienti museli mít předchozí antracykliny v neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické léčbě, pokud to není pro pacienta z lékařského hlediska nevhodné
• Neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba se nezapočítává do předchozí léčby metastatického onemocnění, pokud pacient nerecidivuje do 2 let od dokončení takové léčby.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 8 g/dl; subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2 x horní hranice normálu (ULN); subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v doporučeném rozmezí pro požadovanou úroveň antikoagulace
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,2 x ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN; současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN (horní hranice normálu) není povoleno
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl (133 umol/l)
• Nebo, pokud > 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu (ClCR) >= 30 ml/min
• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1; je-li UPC >= 1, pak musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči; subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé; použití měrky na moč pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné
• Nebo 24hodinová bílkovina v moči < 1 g

• Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

  • Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

    • Hysterektomie
    • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
    • Oboustranná tubární ligace
    • Je po menopauze
• Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu >= 1 roku a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/l)
• Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

• ve fertilním věku, včetně jakékoli ženy, která měla negativní sérový těhotenský test během 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce; definován takto:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, po dobu dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku
  • Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný progesteron
  • Injekční progesteron
  • Implantáty levonorgestrelu
  • Estrogenní vaginální kroužek
  • Perkutánní antikoncepční náplasti
  • Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
  • Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
  • Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním prostředkem (pěna/gel/film/krém/čípek)
• Ženy, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva

Kritéria vyloučení:

• Předchozí malignita; poznámka: způsobilí jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění déle než 3 roky, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu, úspěšně léčeného in situ karcinomu nebo úspěšně léčeného povrchového karcinomu močového měchýře.
• Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a 6 měsíců před první dávkou přípravku nepotřebovali steroidy ani léky proti záchvatům. studijní lék; screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
  • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
  • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit vstřebávání zkoušeného přípravku, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva
• Přítomnost nekontrolované infekce
• Opravený interval QT (QTc) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce

• Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Operace bypassu koronární tepny
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [SBP] >= 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak [DBP] >= 90 mmHg); poznámka: zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie; po zahájení nebo úpravě antihypertenzní medikace musí být krevní tlak (TK) třikrát přehodnocen v přibližně 2minutových intervalech; mezi zahájením nebo úpravou antihypertenzní medikace a měřením TK musí uplynout alespoň 24 hodin; tyto tři hodnoty by měly být zprůměrovány, aby se získal průměrný diastolický krevní tlak a střední systolický krevní tlak; průměrný poměr SBP/DBP musí být < 140/90 mmHg
• cerebrovaskulární příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců; poznámka: způsobilí jsou jedinci s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, které se nepovažuje za velké)
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
• Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy, které zvyšují riziko plicního krvácení
• Hemoptýza nad 2,5 ml (nebo jedna polovina čajové lžičky) během 8 týdnů po první dávce studovaného léku
• Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
• neschopnost nebo neochota přerušit užívání zakázaných léků po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie; podání jakéhokoli neonkologického hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů podle toho, co je delší před podáním první dávky studijní léčby

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

  • Radiační terapie, operace nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazopanibu NEBO
  • Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, výzkumná léčba nebo hormonální léčba během 14 dnů (nebo 28 dnů v případě léčby monoklonálními protilátkami) před první dávkou pazopanibu.
  • Jakákoli předchozí léčba pazopanibem.
  • Předchozí léčba vaskulárními endoteliálními růstovými faktory (VEGF) nebo vaskulárními endoteliálními růstovými faktory (VEGFR) cílícími na jiné látky než pazopanib (např. sorafenib, sunitinib a bevacizumab) u metastáz. Předchozí použití takových látek v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je povoleno.
  • Jakákoli předchozí léčba metastatického onemocnění gemcitabinem. Předchozí použití gemcitabinu v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě je povoleno.
• Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo jejíž závažnost progreduje, kromě alopecie