Nya strategier för postprandial glykemisk kontroll med insulinpumpsterapi

Under de senaste 30 åren, även med utvecklingen av nya glukosmätningstekniker och tillgången till nya insulinpreparat med mer fysiologiska profiler, har kontinuerliga administreringssystem fortfarande inte kunnat vara universella, effektiva och säkra system som kan uppnå en nästan normalisering av glukosnivåer hos diabetespatienter. Faktum är att i utvecklade länder uppfyller endast en tredjedel av diabetespatienterna kriterierna för god metabol kontroll, dvs glykosylerat hemoglobin < 7 %.

Under de senaste 10-15 åren har det skett ett exponentiellt ökande intrång av teknologi i diabetesvården med förväntningar om att förbättra metabol kontroll och göra livet lättare för patienter med diabetes. Under de senaste åren har några verktyg utvecklats för att hjälpa patienter i beslutsprocessen för prandial bolus som "bolusrådgivare", som implementeras i insulinpumpar och på senare tid i de senaste generationerna av glukometrar. För närvarande har tillgången till kontinuerlig glukosövervakning (CGM) öppnat två scenarier:

1. "Öppen slinga styrstrategier". På kort/medellång sikt kan CGM hjälpa till att implementera mer effektiva strategier för insulinbehandling, särskilt hos CSII-behandlade patienter, med utvecklingen av smartare pumpar ("sensor augmented pumps" som använder informationen från CGM för att ställa in insulininfusionen) .
2. "Kontrollstrategier med sluten slinga". På lång sikt kan CGM möjliggöra automatiserad glukoskontroll (den så kallade artificiella bukspottkörteln).

Den konstgjorda bukspottkörteln skulle representera den idealiska lösningen för att uppnå de terapeutiska mål som behövs för att förhindra kroniska komplikationer av diabetes. Under de senaste två decennierna har tekniska framsteg faktiskt underblåst forskning om slutna glukoskontrollsystem som syftar till effektiv behandling av diabetiker. Preliminära studier med användning av vanliga insulinpumpar och sensorer för kontinuerlig glukosövervakning (CGM) har föreslagit att i forskningsmiljöer kan slutna system som automatiskt dispenserar insulin uppnå bättre glukoskontroll än system med öppna slinga där människor måste ta dosering beslut. Sådana lovande resultat fick Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) att driva forskningen framåt genom att lansera sitt artificiella pankreasprojekt 2006. US Food and Drug Administration (FDA) utsåg också den konstgjorda bukspottkörteln som en prioritet inom sitt Critical Path Initiative. Men på grund av dess komplexitet har endast ett fåtal prototyper hittills utvecklats och testats i kontrollerade kliniska miljöer.

Bland problem relaterade till glykemisk kontroll med sluten slinga är hantering av postprandiala glykemiska exkursioner en nyckelfråga i den framtida artificiella bukspottkörteln. Faktum är att måltidsinducerade störningar på glukoskontroll är ett av de största problemen att motverka och den största utmaningen som finns i nuvarande kliniska valideringar av de få befintliga prototyperna av slutna glykemiska kontrollsystem.

Det första signifikanta kliniska resultatet angående helautomatisk sluten slinga i fastande tillstånd kommer från Medtronic Inc. som visade på genomförbarheten av ett helt automatiserat sluten slinga hos 10 vuxna med typ 1-diabetes mellitus, med hjälp av en extern pump (CSII), en sensor för kontinuerlig subkutan glukosövervakning (CGM), och en kontrollalgoritm som kallas ePID. Denna algoritm består av en klassisk Proportional-Integral-Derivative controller plus inbyggd insulinfeedback. Sedan dess har flera inledande kliniska prövningar av kontroll med sluten slinga gjorts för att bevisa genomförbarheten av andra kontrollalgoritmer som Model Predictive Control (MPC). MPC har erhållit positiva resultat på typ 1-diabetespatienter och även på intensivvårdsavdelningar.

Olika tillvägagångssätt har föreslagits för att hantera måltidsstörningar i dessa kontroller. Helt slutna system där information om måltidsstorlek och tidpunkt inte ges till systemet har visat dålig prestanda, med postprandial glukos högre och post-måltid lägre glukos än önskat. Detta har främjat andra mindre ambitiösa tillvägagångssätt, där måltider tillkännages till systemet och genererar en feed-forward-åtgärd som till exempel en prandial insulinbolus (semi closed-loop). Hybrid tillvägagångssätt har också föreslagits, där endast en procentandel av prandial bolus appliceras ("priming bolus") och resten lämnas till regulatorn med sluten slinga.

Kliniska studier har visat effektiviteten av dessa lösningar för att minska postprandiala exkursioner under kontroll med sluten slinga jämfört med helt slutna system, vilket visar att första generationer av en artificiell bukspottkörtel kommer att kräva tillkännagivande av måltider och förberedande insulinbolus.

Men trots användningen av måltidsmeddelanden är den största utmaningen med kontrollalgoritmer fortfarande att undvika överkorrigering. En tillräckligt aggressiv inställning för en låg post-prandial glukostopp kan orsaka en ackumulering av insulin vilket ger en sen hypoglykemi. Detta medför hänsyn till restriktioner för restinsulinaktivitet (insulin ombord) både i PID- och MPC-baserade system. Trots införandet av begränsningar är de kliniska resultaten under en måltid med PID och MPC ännu inte tillfredsställande.

Intervalltekniker har visat sig vara särskilt lämpliga för att hantera begränsningar under osäkerhet, vilket leder till mer robusta lösningar och potentiellt minska risken för hypoglykemi samtidigt som god prestation bibehålls. Dessa tekniker introducerades först av Bondia et al 2009, som föreslog en set-inversion-baserad algoritm för beräkning av måltidsrelaterat insulin. Denna algoritm beräknade den möjliga uppsättningen insulinprofiler för att uppfylla de givna begränsningarna för postprandial glykemi, enligt en patients prediktionsmodell. I synnerhet tillämpades fysiologiska begränsningar med hjälp av riktlinjer efter måltid från International Diabetes Federation som syftade till ingen hypoglykemi och två timmars glukos under 140 mg/dL, inom en 5-timmars tidshorisont. En förfinad algoritm presenterades av Revert et al 2009, som gör det möjligt att bestämma det optimala insulinadministreringssättet (standard-, fyrkants-, dubbelvågs- ​​eller temporal basaldekrement/iBolus). I detta arbete utfördes en in silico-validering med den FDA-accepterade UVA-simulatorn för testning av kontrollalgoritmer. Resultaten av denna studie visade effektiviteten av denna strategi, inklusive utmaningen med måltider med högt kolhydratinnehåll.

Hittills har priming prandial bolus i samband med halvautomatisk glukoskontroll beräknats baserat på patientens insulin-till-kolhydrat-förhållande, som för närvarande görs i "standard" CSII-terapi. I detta senare infunderas bolusinsulin över patientens basala insulinhastighet, vanligtvis enligt ett av tre tillgängliga val: 1) enkel bolus (hela insulindosen administreras som en bolus, dvs. som med en penna eller spruta); 2) dubbelvågsbolus (en procentandel av insulindosen administreras som en bolus, vilket är det återstående insulinet som infunderas som en fyrkantsvåg under ett förbestämt tidsintervall efter måltiden); 3) fyrkantsvågsbolus (all insulindos administreras som en fyrkantsvåg). Den ovan nämnda studien av Revert et al. har visat "in silico" (d.v.s. med hjälp av en FDA-godkänd datorsimulator), att en koordinerad verkan av basal- och bolusinsulin krävs för att upprätthålla blodsockret inom ett fysiologiskt område, i det postprandiala tillståndet. I synnerhet behövs en bolus som är större än standarden, parallellt med en tillfällig minskning av basalinsulininfusionshastigheten (kallad iBolus, vilket kan betraktas som en generalisering av superboluskonceptet som introducerats av Walsh et al., speciellt för måltider med högre kolhydratinnehåll.

Denna studie planerades för att validera denna nya metod för prandial insulinadministration, och den förväntas bekräfta hypotesen att set-inversion-tekniker kan tillämpas på SAP-CSII-terapi. Observera att denna strategi skulle representera det första försöket att utveckla ett icke-heuristiskt verktyg för insulindosering vid måltider. Det skulle kunna implementeras inte bara i slutna slingstrategier för glykemisk kontroll utan också i strategier med öppen krets som en avancerad bolusrådgivare i de senaste generationerna av insulinpumpar.

Huvudmål:

Hos typ 1 DM-patienter som behandlats med CSII, bedömning och klinisk validering av en ny algoritm för optimering av postprandial glukoskontroll, iBolus (CGM-baserad prandial insulinadministration) i jämförelse med en standardbolus (tBolus).