Nye strategier for postprandial glykemisk kontroll ved bruk av insulinpumpeterapi

I løpet av de siste 30 årene, selv med utviklingen av nye glukoseovervåkingsteknikker og tilgjengeligheten av nye insulinpreparater med mer fysiologiske profiler, var SC kontinuerlig administreringssystemer fortsatt ikke i stand til å være universelle, effektive og trygge systemer i stand til å oppnå en nesten normalisering av glukosenivåer hos diabetespasienter. Faktisk, i utviklede land oppfyller bare en tredjedel av diabetespasienter kriteriene for god metabolsk kontroll, dvs. glykosylert hemoglobin < 7 %.

I løpet av de siste 10-15 årene har det vært et eksponentielt økende inntrenging av teknologi i diabetesbehandlingen med forventning om å forbedre metabolsk kontroll og gjøre livet enklere for pasienter med diabetes. I løpet av de siste årene har noen verktøy blitt utviklet for å hjelpe pasienter i beslutningsprosessen for prandial bolus som "bolusrådgivere", som er implementert i insulinpumper og nylig i de nyeste generasjonene av glukometer. For øyeblikket har tilgjengeligheten av kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) åpnet to scenarier:

1. "Åpen sløyfe kontrollstrategier". På kort/mellom sikt kan CGM hjelpe til med implementeringen av mer effektive strategier for insulinbehandling, spesielt hos CSII-behandlede pasienter, med utvikling av smartere pumper ("sensor augmented pumps" som bruker informasjonen fra CGM for å justere insulininfusjonen) .
2. "Lukket sløyfe kontrollstrategier". På lang sikt kan CGM tillate automatisert glukosekontroll (den såkalte kunstige bukspyttkjertelen).

Den kunstige bukspyttkjertelen vil representere den ideelle løsningen for å oppnå de terapeutiske målene som trengs for å forhindre kroniske komplikasjoner av diabetes. Faktisk, i løpet av de siste to tiårene har teknologiske fremskritt drevet forskning på glukosekontrollsystemer med lukket sløyfe som tar sikte på effektiv behandling av diabetikere. Foreløpige studier med bruk av insulinpumper og sensorer for kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) har antydet at i forskningsmiljøer kan lukkede sløyfesystemer som automatisk dispenserer insulin oppnå bedre glukosekontroll enn systemer med åpen sløyfe der folk må ta dosering beslutninger. Slike lovende resultater fikk Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) til å presse forskningen fremover ved å lansere sitt Artificial Pancreas Project i 2006. Også US Food and Drug Administration (FDA) utpekte den kunstige bukspyttkjertelen som en prioritet innenfor sitt Critical Path Initiative. På grunn av dens kompleksitet har imidlertid bare noen få prototyper så langt blitt utviklet og testet i kontrollerte kliniske omgivelser.

Blant problemer knyttet til glykemisk kontroll med lukket sløyfe, er håndtering av postprandiale glykemiske ekskursjoner et nøkkelproblem i fremtidens kunstige bukspyttkjertel. Måltidsinduserte forstyrrelser på glukosekontroll er faktisk et av de største problemene å motvirke og hovedutfordringen som finnes i gjeldende kliniske valideringer av de få eksisterende prototypene av glykemisk kontrollsystemer med lukket sløyfe.

Det første signifikante kliniske resultatet angående helautomatisert lukket sløyfe i fastende tilstand kommer fra Medtronic Inc. som demonstrerte gjennomførbarheten av et helautomatisert lukket sløyfesystem hos 10 voksne med type 1 diabetes mellitus, ved bruk av en ekstern pumpe (CSII), en sensor for kontinuerlig subkutan glukoseovervåking (CGM), og en kontrollalgoritme kalt ePID. Denne algoritmen består av en klassisk proporsjonal-integral-derivert kontroller pluss innebygd insulin-tilbakemelding. Siden den gang har flere innledende kliniske studier av lukket sløyfe-kontroll blitt gjort for å bevise gjennomførbarheten av andre kontrollalgoritmer som Model Predictive Control (MPC). MPC har oppnådd positive resultater hos pasienter med type 1-diabetes og også på intensivavdelinger.

Ulike tilnærminger har blitt foreslått for å håndtere måltidsforstyrrelser i disse kontrollerene. Systemer med fullstendig lukket sløyfe hvor informasjon om måltidsstørrelse og tidspunkt ikke er gitt til systemet har vist dårlig ytelse, med postprandial glukose høyere og post-måltid nadir glukose lavere enn ønsket. Dette har fremmet andre mindre ambisiøse tilnærminger, der måltider kunngjøres til systemet og genererer en feed-forward-handling som for eksempel en prandial insulinbolus (semi closed-loop). Hybride tilnærminger har også blitt foreslått, der bare en prosentandel av prandial bolus påføres ("priming bolus") og resten overlates til lukket sløyfekontrolleren.

Kliniske studier har vist effektiviteten til disse løsningene for å redusere postprandiale ekskursjoner under kontroll med lukket sløyfe versus fullstendig lukket sløyfesystemer, og viser at første generasjoner av en kunstig bukspyttkjertel vil kreve kunngjøring av måltider og priming insulinbolus.

Men til tross for bruken av måltidskunngjøring, er hovedutfordringen med kontrollalgoritmer fortsatt å unngå overkorreksjon. En aggressiv nok innstilling for en lav post-prandial glukosetopp kan forårsake en opphopning av insulin som gir en sen hypoglykemi. Dette pålegger hensynet til begrensninger på gjenværende insulinaktivitet (insulin-on-board) både i PID- og MPC-baserte systemer. Til tross for inkludering av begrensninger, er kliniske resultater under et måltid med PID og MPC ennå ikke tilfredsstillende.

Intervallteknikker har vist seg å være spesielt egnet for å håndtere begrensninger under usikkerhet, noe som fører til mer robuste løsninger og potensielt redusere risikoen for hypoglykemi samtidig som god ytelse opprettholdes. Disse teknikkene ble først introdusert av Bondia et al i 2009, som foreslo en set-inversjon-basert algoritme for beregning av måltidsrelatert insulin. Denne algoritmen beregnet det mulige settet med insulinprofiler for å oppfylle de gitte begrensningene for postprandial glykemi, i henhold til en pasients prediksjonsmodell. Spesielt ble fysiologiske begrensninger brukt ved å bruke retningslinjer etter måltid fra International Diabetes Federation som siktet mot ingen hypoglykemi og to-timers glukose under 140 mg/dL, i en 5-timers tidshorisont. En raffinert algoritme ble presentert av Revert et al i 2009, som gjør det mulig å bestemme den optimale insulinadministrasjonsmodusen (standard, firkantet, dual-wave eller temporal basal dekrement/iBolus). I dette arbeidet ble det utført en in silico-validering ved bruk av den FDA-aksepterte UVA-simulatoren for testing av kontrollalgoritmer. Resultatene fra denne studien demonstrerte effektiviteten til denne strategien, inkludert utfordringen med måltider med høyt karbohydratinnhold.

Til dags dato er priming prandiale boluser i sammenheng med semi-automatisert glukosekontroll beregnet basert på pasientens insulin-til-karbohydrat-forhold, slik det for tiden gjøres i 'standard' CSII-behandling. I denne sistnevnte infunderes bolusinsulin over pasientens basalinsulinhastighet, vanligvis etter ett av tre tilgjengelige valg: 1) enkel bolus (hele insulindosen administreres som en bolus, dvs. som med en penn eller sprøyte); 2) bolus med to bølger (en prosentandel av insulindosen administreres som en bolus, idet det gjenværende insulinet blir infundert som en firkantbølge i løpet av et forhåndsspesifisert tidsintervall etter måltidet); 3) firkantbølgebolus (all insulindosen administreres som en firkantbølge). Den ovennevnte studien av Revert et al. har vist "in silico" (dvs. ved hjelp av en FDA-akseptert datasimulator), at en koordinert virkning av basal- og bolusinsulin er nødvendig for å opprettholde blodsukkeret i et fysiologisk område, i postprandial tilstand. Spesielt er det nødvendig med en bolus større enn standarden, parallelt med en midlertidig reduksjon av basal insulininfusjonshastigheten (referert til som iBolus, som kan betraktes som en generalisering av superboluskonseptet introdusert av Walsh et al., spesielt for måltider med høyere karbohydratinnhold.

Denne studien var planlagt for å validere denne nye metodikken for prandial insulinadministrasjon, og den forventes å bekrefte hypotesen om at set-inversjonsteknikker kan brukes på SAP-CSII-terapi. Merk at denne strategien vil representere det første forsøket på å utvikle et ikke-heuristisk verktøy for insulindosering ved måltider. Det kan implementeres ikke bare i lukkede sløyfestrategier for glykemisk kontroll, men også i åpne sløyfestrategier som en avansert bolusrådgiver i de nyeste generasjonene av insulinpumper.

Hovedmål:

Hos type 1 DM-personer behandlet med CSII, vurdering og klinisk validering av en ny algoritme for optimalisering av postprandial glukosekontroll, iBolus (CGM-basert prandial insulinadministrasjon) sammenlignet med en standard bolus (tBolus).