Nye strategier til postprandial glykæmisk kontrol ved brug af insulinpumpeterapi

I løbet af de sidste 30 år, selv med udviklingen af ​​nye glukosemonitoreringsteknikker og tilgængeligheden af ​​nye insulinpræparater med flere fysiologiske profiler, var SC kontinuerlige administrationssystemer stadig ikke i stand til at være universelle, effektive og sikre systemer i stand til at opnå en næsten normalisering af glukoseniveauer hos diabetespatienter. I udviklede lande opfylder kun en tredjedel af diabetespatienter kriterierne for god metabolisk kontrol, dvs. glykosyleret hæmoglobin < 7 %.

I løbet af de seneste 10-15 år har der været en eksponentielt stigende indtrængen af ​​teknologi i diabetesbehandlingen med forventning om at forbedre metabolisk kontrol og gøre livet lettere for patienter med diabetes. I de sidste år er nogle værktøjer blevet udviklet til at hjælpe patienter i den prandial bolus beslutningsproces som "bolus rådgivere", som er implementeret i insulinpumper og på det seneste i de nyeste generationer af glukometre. I øjeblikket har tilgængeligheden af ​​kontinuerlig glukoseovervågning (CGM) åbnet to scenarier:

1. "Åben sløjfe kontrolstrategier". På kort/mellem sigt kan CGM hjælpe med implementeringen af ​​mere effektive strategier for insulinbehandling, især hos CSII-behandlede patienter, med udviklingen af ​​smartere pumper ("sensor augmented pumps", som bruger informationen fra CGM til at justere insulininfusionen) .
2. "Lukket sløjfe kontrolstrategier". På længere sigt kan CGM muliggøre automatiseret glukosekontrol (den såkaldte kunstige bugspytkirtel).

Den kunstige bugspytkirtel ville repræsentere den ideelle løsning til at nå de terapeutiske mål, der er nødvendige for at forhindre kroniske komplikationer af diabetes. Faktisk har teknologiske fremskridt i de sidste to årtier givet næring til forskning i lukkede glukosekontrolsystemer, der sigter mod effektiv behandling af diabetikere. Foreløbige undersøgelser med brug af insulinpumper og sensorer til kontinuerlig glukoseovervågning (CGM) har antydet, at lukkede systemer, der automatisk dispenserer insulin, i forskningsmiljøer kan opnå bedre glukosekontrol end åbne systemer, hvor folk skal tage dosering beslutninger. Sådanne lovende resultater fik Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) til at skubbe forskningen fremad ved at lancere sit kunstige bugspytkirtelprojekt i 2006. Også den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) udpegede den kunstige bugspytkirtel som en prioritet inden for sit Critical Path Initiative. Men på grund af dens kompleksitet er kun få prototyper indtil videre blevet udviklet og testet i kontrollerede kliniske omgivelser.

Blandt problemer relateret til glykæmisk lukket kredsløbskontrol er håndtering af postprandiale glykæmiske ekskursioner et nøglespørgsmål i fremtidens kunstige bugspytkirtel. Faktisk er måltidsinducerede forstyrrelser af glukosekontrol et af de største problemer, der skal modvirkes, og den største udfordring findes i nuværende kliniske valideringer af de få eksisterende prototyper af glykæmiske kontrolsystemer med lukket sløjfe.

Det første signifikante kliniske resultat vedrørende fuldt automatiseret lukket sløjfe i fastende tilstand kommer fra Medtronic Inc., som demonstrerede gennemførligheden af ​​et fuldautomatisk lukket sløjfesystem hos 10 voksne med type 1-diabetes mellitus ved hjælp af en ekstern pumpe (CSII), en sensor til kontinuerlig subkutan glukosemonitorering (CGM), og en kontrolalgoritme kaldet ePID. Denne algoritme består af en klassisk proportional-integral-afledt controller plus indbygget insulinfeedback. Siden da er der foretaget flere indledende kliniske forsøg med lukket sløjfe kontrol for at bevise gennemførligheden af ​​andre kontrolalgoritmer som Model Predictive Control (MPC). MPC har opnået positive resultater hos type 1-diabetespatienter og også på intensivafdelinger.

Forskellige tilgange er blevet foreslået til at håndtere måltidsforstyrrelser i disse controllere. Fuldt lukkede systemer, hvor information om måltidernes størrelse og timing ikke er givet til systemet, har vist dårlig ydeevne, med postprandial glukose højere og post-måltid nadir glukose lavere end ønsket. Dette har fremmet andre mindre ambitiøse tilgange, hvor måltider annonceres til systemet og genererer en feed-forward-handling som for eksempel en prandial insulinbolus (semi-closed-loop). Hybride tilgange er også blevet foreslået, hvor kun en procentdel af den prandiale bolus påføres ('priming bolus'), og resten overlades til den lukkede sløjfe-controller.

Kliniske undersøgelser har vist effektiviteten af ​​disse løsninger til at reducere postprandiale udsving under kontrol med lukket sløjfe versus fuldt lukkede systemer, hvilket viser, at første generationer af en kunstig bugspytkirtel vil kræve annoncering af måltider og priming af insulinbolus.

Men på trods af brugen af ​​måltidsmeddelelser er hovedudfordringen ved kontrolalgoritmer stadig at undgå overkorrektion. En aggressiv nok tuning til en lav post-prandial glukosetop kan forårsage en ophobning af insulin, hvilket giver en sen hypoglykæmi. Dette pålægger hensynet til begrænsninger på resterende insulinaktivitet (insulin-on-board) både i PID- og MPC-baserede systemer. Men på trods af inklusion af begrænsninger er de kliniske resultater under et måltid med PID og MPC endnu ikke tilfredsstillende.

Intervalteknikker har vist sig at være særligt velegnede til at håndtere begrænsninger under usikkerhed, hvilket fører til mere robuste løsninger og potentielt reducerer risikoen for hypoglykæmi, samtidig med at god ydeevne opretholdes. Disse teknikker blev først introduceret af Bondia et al i 2009, som foreslog en set-inversion-baseret algoritme til beregning af måltidsrelateret insulin. Denne algoritme beregnede det mulige sæt af insulinprofiler for at opfylde de givne begrænsninger for postprandial glykæmi ifølge en patients forudsigelsesmodel. Især blev fysiologiske begrænsninger anvendt ved hjælp af retningslinjer efter måltid fra International Diabetes Federation med henblik på ingen hypoglykæmi og to timers glukose under 140 mg/dL i en 5-timers tidshorisont. En raffineret algoritme blev præsenteret af Revert et al i 2009, som gør det muligt at bestemme den optimale insulinadministrationsmåde (standard, firkantet, dual-wave eller temporal basal dekrement/iBolus). I dette arbejde blev der udført en in silico-validering ved hjælp af den FDA-accepterede UVA-simulator til test af kontrolalgoritmer. Resultaterne af denne undersøgelse viste effektiviteten af ​​denne strategi, herunder udfordringen med måltider med højt kulhydratindhold.

Til dato er priming prandial bolus i sammenhæng med semi-automatisk glukosekontrol beregnet ud fra patientens insulin-til-kulhydrat-forhold, som det i øjeblikket gøres i 'standard' CSII-behandling. I sidstnævnte infunderes bolusinsulin over patientens basale insulinhastighed, sædvanligvis efter et af tre tilgængelige valg: 1) simpel bolus (hele insulindosis indgives som en bolus, dvs. som med en pen eller sprøjte); 2) dobbeltbølgebolus (en procentdel af insulindosis indgives som en bolus, idet den resterende insulin infunderes som en firkantbølge i et forudbestemt tidsinterval efter måltidet); 3) firkantet bolus (al insulindosis indgives som en firkantet bølge). Den ovennævnte undersøgelse af Revert et al. har vist 'in silico' (dvs. ved hjælp af en FDA-accepteret computersimulator), at en koordineret virkning af basal- og bolusinsulin er påkrævet for at opretholde blodsukkeret i et fysiologisk område i postprandial tilstand. Især er der behov for en bolus større end standarden, parallelt med en midlertidig reduktion af den basale insulininfusionshastighed (benævnt iBolus, hvilket kan betragtes som en generalisering af superbolus-konceptet introduceret af Walsh et al., især til måltider med højere kulhydratindhold.

Denne undersøgelse var planlagt til at validere denne nye metode til prandial insulinadministration, og den forventes at bekræfte hypotesen om, at set-inversion-teknikker kan anvendes til SAP-CSII-terapi. Det skal bemærkes, at denne strategi repræsenterer det første forsøg på at udvikle et ikke-heuristisk værktøj til insulindosering ved måltider. Det kunne implementeres ikke kun i lukkede sløjfe-strategier for glykæmisk kontrol, men også i open-loop-strategier som en avanceret bolusrådgiver i de nyeste generationer af insulinpumper.

Primært mål:

Hos type 1 DM-patienter behandlet med CSII, vurdering og klinisk validering af en ny algoritme til optimering af postprandial glukosekontrol, iBolus (CGM-baseret prandial insulinadministration) sammenlignet med en standardbolus (tBolus).