Nouvelles stratégies pour le contrôle glycémique postprandial à l'aide de la thérapie par pompe à insuline

Au cours des 30 dernières années, même avec le développement de nouvelles techniques de surveillance de la glycémie et la disponibilité de nouvelles préparations d'insuline avec des profils plus physiologiques, les systèmes d'administration continue SC n'étaient toujours pas en mesure d'être des systèmes universels, efficaces et sûrs capables d'atteindre une quasi-normalisation. de la glycémie chez les patients diabétiques. En effet, dans les pays développés, seulement un tiers des patients diabétiques répondent aux critères d'un bon contrôle métabolique, c'est-à-dire une hémoglobine glycosylée < 7%.

Au cours des 10 à 15 dernières années, il y a eu une augmentation exponentielle de l'intrusion de la technologie dans les soins du diabète dans l'espoir d'améliorer le contrôle métabolique et de faciliter la vie des patients atteints de diabète. Au cours des dernières années, certains outils ont été développés pour aider les patients dans le processus de prise de décision de bolus prandial comme les "bolus advisors", qui sont implémentés dans les pompes à insuline et plus récemment dans les dernières générations de glucomètres. Actuellement, la disponibilité de la surveillance continue du glucose (CGM) a ouvert deux scénarios :

1. "Stratégies de contrôle en boucle ouverte". À court/moyen terme, le CGM peut aider à la mise en œuvre de stratégies plus efficaces de traitement à l'insuline, en particulier chez les patients traités par CSII, avec le développement de pompes plus intelligentes ("pompes à capteur augmenté" qui utilisent les informations du CGM pour régler la perfusion d'insuline) .
2. "Stratégies de contrôle en boucle fermée". À long terme, le CGM peut permettre un contrôle automatisé de la glycémie (le soi-disant pancréas artificiel).

Le pancréas artificiel représenterait la solution idéale pour atteindre les objectifs thérapeutiques nécessaires à la prévention des complications chroniques du diabète. En effet, au cours des deux dernières décennies, les progrès technologiques ont alimenté la recherche sur les systèmes de contrôle de la glycémie en boucle fermée visant un traitement efficace des sujets diabétiques. Des études préliminaires utilisant des pompes à insuline prêtes à l'emploi et des capteurs de surveillance continue du glucose (CGM) ont suggéré que dans les milieux de recherche, les systèmes en boucle fermée qui distribuent automatiquement l'insuline peuvent permettre un meilleur contrôle de la glycémie que les systèmes en boucle ouverte dans lesquels les gens doivent prendre le dosage les décisions. Ces résultats prometteurs ont incité la Fondation de la recherche sur le diabète juvénile (FRDJ) à faire avancer la recherche en lançant son projet de pancréas artificiel en 2006. En outre, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a désigné le pancréas artificiel comme une priorité dans le cadre de son Critical Path Initiative. Cependant, en raison de sa complexité, seuls quelques prototypes ont jusqu'à présent été développés et testés dans des environnements cliniques contrôlés.

Parmi les problèmes liés au contrôle en boucle fermée de la glycémie, la gestion des excursions glycémiques postprandiales est un enjeu clé dans le futur pancréas artificiel. En effet, les perturbations induites par les repas sur le contrôle glycémique sont l'un des problèmes majeurs à contrer et le principal défi rencontré dans les validations cliniques actuelles des quelques prototypes existants de systèmes de contrôle glycémique en boucle fermée.

Le premier résultat clinique significatif concernant la boucle fermée entièrement automatisée à jeun provient de Medtronic Inc. qui a démontré la faisabilité d'un système de boucle fermée entièrement automatisé chez 10 adultes atteints de diabète sucré de type 1, à l'aide d'une pompe externe (CSII), un capteur pour surveillance continue de la glycémie sous-cutanée (CGM) et un algorithme de contrôle appelé ePID. Cet algorithme consiste en un contrôleur proportionnel-intégral-dérivé classique plus un retour d'information intégré à l'insuline. Depuis lors, plusieurs essais cliniques initiaux de contrôle en boucle fermée ont été réalisés pour prouver la faisabilité d'autres algorithmes de contrôle comme le Model Predictive Control (MPC). MPC a obtenu des résultats positifs chez les patients diabétiques de type 1 et également dans les unités de soins intensifs.

Différentes approches ont été proposées pour faire face aux perturbations du repas chez ces contrôleurs. Les systèmes en boucle entièrement fermée où les informations sur la taille et le moment des repas ne sont pas fournies au système ont montré de mauvaises performances, avec une glycémie postprandiale plus élevée et une glycémie nadir après les repas inférieure à ce qui est souhaité. Cela a favorisé d'autres approches moins ambitieuses, où les repas sont annoncés au système générant une action d'anticipation comme par exemple un bolus d'insuline prandial (semi-fermé en boucle). Des approches hybrides ont également été proposées, où seul un pourcentage du bolus prandial est appliqué (« bolus d'amorçage ») et le reste est laissé au contrôleur en boucle fermée.

Des études cliniques ont démontré l'efficacité de ces solutions pour réduire les excursions postprandiales pendant le contrôle en boucle fermée par rapport aux systèmes entièrement en boucle fermée, montrant que les premières générations d'un pancréas artificiel nécessiteront l'annonce des repas et l'amorçage des bolus d'insuline.

Cependant, malgré l'utilisation de l'annonce des repas, le principal défi des algorithmes de contrôle reste l'évitement de la surcorrection. Un réglage suffisamment agressif pour un faible pic de glycémie post-prandiale peut provoquer une accumulation d'insuline produisant une hypoglycémie tardive. Cela impose la prise en compte des contraintes sur l'activité résiduelle de l'insuline (insuline embarquée) à la fois dans les systèmes à base de PID et de MPC. Cependant, malgré la prise en compte des contraintes, les résultats cliniques lors d'un repas de PID et MPC ne sont pas encore satisfaisants.

Les techniques d'intervalle se sont révélées particulièrement adaptées pour faire face aux contraintes sous incertitude, conduisant à des solutions plus robustes et réduisant potentiellement le risque d'hypoglycémie tout en maintenant de bonnes performances. Ces techniques ont été introduites pour la première fois par Bondia et al en 2009, qui ont proposé un algorithme basé sur l'inversion des ensembles pour le calcul de l'insuline liée aux repas. Cet algorithme a calculé l'ensemble réalisable de profils d'insuline pour répondre aux contraintes données sur la glycémie postprandiale, selon le modèle de prédiction d'un patient. En particulier, des contraintes physiologiques ont été appliquées en utilisant les directives postprandiales de la Fédération Internationale du Diabète visant l'absence d'hypoglycémie et une glycémie sur deux heures inférieure à 140 mg/dL, dans un horizon temporel de 5 heures. Un algorithme affiné a été présenté par Revert et al en 2009, permettant de déterminer le mode d'administration optimal de l'insuline (standard, carré, double onde ou décrément basal temporel/iBolus). Dans ce travail, une validation in silico à l'aide du simulateur UVA accepté par la FDA pour le test des algorithmes de contrôle a été réalisée. Les résultats de cette étude ont démontré l'efficacité de cette stratégie, y compris le défi des repas à haute teneur en glucides.

À ce jour, les bolus prandiaux d'amorçage dans le cadre d'un contrôle glycémique semi-automatisé sont calculés sur la base du rapport insuline/glucides du patient, comme c'est actuellement le cas dans la thérapie CSII « standard ». Dans ce dernier cas, l'insuline bolus est perfusée au-dessus du débit basal d'insuline du patient, généralement en suivant l'un des trois choix disponibles : 1) bolus simple (toute la dose d'insuline est administrée sous forme de bolus, c'est-à-dire comme avec un stylo ou une seringue) ; 2) bolus double onde (un pourcentage de la dose d'insuline est administré sous forme de bolus, l'insuline restante étant perfusée sous forme d'onde carrée pendant un intervalle de temps prédéfini après le repas) ; 3) bolus carré (toute la dose d'insuline est administrée sous forme d'onde carrée). Cependant, l'étude mentionnée ci-dessus par Revert et al. a démontré «in silico» (c'est-à-dire au moyen d'un simulateur informatique accepté par la FDA), qu'une action coordonnée de l'insuline basale et bolus est nécessaire pour maintenir la glycémie dans une plage physiologique, à l'état postprandial. En particulier, un bolus supérieur au bolus standard, accompagné d'une réduction temporaire du débit basal de perfusion d'insuline (appelé iBolus, qui peut être considéré comme une généralisation du concept de superbolus introduit par Walsh et al. est nécessaire, en particulier pour les repas avec une teneur élevée en glucides.

Cette étude était prévue pour valider cette nouvelle méthodologie pour l'administration prandiale d'insuline, et on s'attend à ce qu'elle confirme l'hypothèse selon laquelle les techniques d'inversion de set peuvent être appliquées à la thérapie SAP-CSII. Il convient de noter que cette stratégie représenterait la première tentative de développement d'un outil non heuristique pour le dosage de l'insuline au moment des repas. Il pourrait être mis en œuvre non seulement dans les stratégies en boucle fermée de contrôle glycémique, mais également dans les stratégies en boucle ouverte en tant que conseiller de bolus avancé dans les nouvelles générations de pompes à insuline.

Objectif principal:

Chez des sujets DM de type 1 traités par CSII, évaluation et validation clinique d'un nouvel algorithme d'optimisation du contrôle glycémique postprandial, l'iBolus (CGM-based prandial insulin administration) en comparaison avec un bolus standard (tBolus).