Nuove strategie per il controllo glicemico postprandiale utilizzando la terapia con microinfusore

Negli ultimi 30 anni, anche con lo sviluppo di nuove tecniche di monitoraggio del glucosio e la disponibilità di nuove preparazioni di insulina con profili più fisiologici, i sistemi di somministrazione continua SC non erano ancora in grado di essere sistemi universali, efficienti e sicuri in grado di raggiungere una quasi normalizzazione dei livelli di glucosio nei pazienti diabetici. Infatti, nei paesi sviluppati, solo un terzo dei pazienti diabetici soddisfa i criteri per un buon controllo metabolico, ovvero emoglobina glicosilata < 7%.

Negli ultimi 10-15 anni, c'è stata un'intrusione esponenziale della tecnologia nella cura del diabete con l'aspettativa di migliorare il controllo metabolico e rendere la vita più facile per i pazienti con diabete. Negli ultimi anni sono stati sviluppati alcuni strumenti per aiutare i pazienti nel processo decisionale del bolo prandiale come i "bolus advisor", implementati nelle pompe per insulina e più recentemente nelle nuove generazioni di glucometri. Attualmente, la disponibilità del monitoraggio continuo del glucosio (CGM) ha aperto due scenari:

1. "Strategie di controllo ad anello aperto". A breve/medio termine, il CGM può aiutare nell'implementazione di strategie più efficaci di trattamento insulinico, specialmente nei pazienti trattati con CSII, con lo sviluppo di pompe più intelligenti ("pompe potenziate dal sensore" che utilizzano le informazioni del CGM per regolare l'infusione di insulina) .
2. "Strategie di controllo a circuito chiuso". A lungo termine, il CGM può consentire il controllo automatico del glucosio (il cosiddetto pancreas artificiale).

Il pancreas artificiale rappresenterebbe la soluzione ideale per il raggiungimento degli obiettivi terapeutici necessari per prevenire le complicanze croniche del diabete. In effetti, negli ultimi due decenni, i progressi tecnologici hanno alimentato la ricerca sui sistemi di controllo del glucosio a ciclo chiuso che mirano a un trattamento efficace dei soggetti diabetici. Studi preliminari che utilizzano pompe per insulina standard e sensori per il monitoraggio continuo del glucosio (CGM) hanno suggerito che in contesti di ricerca, i sistemi a circuito chiuso che erogano automaticamente l'insulina possono ottenere un migliore controllo del glucosio rispetto ai sistemi a circuito aperto in cui le persone devono assumere il dosaggio decisioni. Tali risultati promettenti hanno spinto la Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) a portare avanti la ricerca lanciando il suo Artificial Pancreas Project nel 2006. Inoltre, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha designato il pancreas artificiale come una priorità all'interno della sua Critical Path Initiative. Tuttavia, a causa della sua complessità, finora solo pochi prototipi sono stati sviluppati e testati in contesti clinici controllati.

Tra i problemi legati al controllo glicemico a circuito chiuso, la gestione delle escursioni glicemiche postprandiali è una questione chiave nel futuro del pancreas artificiale. In effetti, le perturbazioni indotte dai pasti sul controllo del glucosio sono uno dei maggiori problemi da contrastare e la principale sfida riscontrata nelle attuali convalide cliniche dei pochi prototipi esistenti di sistemi di controllo glicemico a circuito chiuso.

Il primo risultato clinico significativo riguardante un circuito chiuso completamente automatizzato a digiuno viene da Medtronic Inc. che ha dimostrato la fattibilità di un sistema a circuito chiuso completamente automatizzato in 10 adulti con diabete mellito di tipo 1, utilizzando una pompa esterna (CSII), un sensore per monitoraggio continuo del glucosio sottocutaneo (CGM) e un algoritmo di controllo chiamato ePID. Questo algoritmo è costituito da un controller classico Proporzionale-Integrale-Derivato più il feedback integrato dell'insulina. Da allora, sono stati effettuati diversi test clinici iniziali di controllo a circuito chiuso per dimostrare la fattibilità di altri algoritmi di controllo come Model Predictive Control (MPC). MPC ha ottenuto risultati positivi nei pazienti diabetici di tipo 1 e anche nelle unità di terapia intensiva.

Sono stati suggeriti diversi approcci per affrontare i disturbi del pasto in questi controllori. I sistemi a circuito completamente chiuso in cui le informazioni sulla dimensione e la tempistica dei pasti non vengono fornite al sistema hanno mostrato scarse prestazioni, con glucosio postprandiale più alto e glucosio nadir postprandiale inferiore a quello desiderato. Ciò ha promosso altri approcci meno ambiziosi, in cui i pasti vengono annunciati al sistema generando un'azione di feed-forward come ad esempio un bolo prandiale di insulina (semi closed-loop). Sono stati proposti anche approcci ibridi, in cui viene applicata solo una percentuale del bolo prandiale ("bolo di priming") e il resto viene lasciato al controllore a circuito chiuso.

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia di queste soluzioni per ridurre le escursioni postprandiali durante il controllo a ciclo chiuso rispetto ai sistemi a ciclo completamente chiuso, dimostrando che le prime generazioni di un pancreas artificiale richiederanno l'annuncio dei pasti e l'attivazione dei boli di insulina.

Tuttavia, nonostante l'uso dell'annuncio del pasto, la sfida principale degli algoritmi di controllo è ancora evitare l'eccessiva correzione. Una regolazione sufficientemente aggressiva per un basso picco glicemico postprandiale può causare un accumulo di insulina producendo un'ipoglicemia tardiva. Ciò impone la considerazione dei vincoli sull'attività residua dell'insulina (insulina a bordo) sia nei sistemi basati su PID che su MPC. Tuttavia, nonostante l'inclusione di vincoli, i risultati clinici durante un pasto di PID e MPC non sono ancora soddisfacenti.

Le tecniche di intervallo si sono dimostrate particolarmente adatte per affrontare i vincoli in condizioni di incertezza, portando a soluzioni più robuste e riducendo potenzialmente il rischio di ipoglicemia pur mantenendo buone prestazioni. Queste tecniche sono state introdotte per la prima volta da Bondia et al nel 2009, che hanno proposto un algoritmo basato sull'inversione del set per il calcolo dell'insulina correlata al pasto. Questo algoritmo ha calcolato l'insieme fattibile di profili insulinici per soddisfare i vincoli dati sulla glicemia postprandiale, secondo il modello predittivo del paziente. In particolare, i vincoli fisiologici sono stati applicati utilizzando le linee guida postprandiali dell'International Diabetes Federation mirando a nessuna ipoglicemia e glucosio a due ore inferiore a 140 mg/dL, in un orizzonte temporale di 5 ore. Un algoritmo raffinato è stato presentato da Revert et al nel 2009, consentendo la determinazione della modalità ottimale di somministrazione dell'insulina (standard, quadrato, a doppia onda o decremento basale/iBolus temporale). In questo lavoro è stata eseguita una validazione in silico utilizzando il simulatore UVA approvato dalla FDA per il test degli algoritmi di controllo. I risultati di questo studio hanno dimostrato l'efficacia di questa strategia, compresa la sfida dei pasti ad alto contenuto di carboidrati.

Ad oggi, i primi boli prandiali nel contesto del controllo semi-automatico del glucosio sono calcolati in base al rapporto insulina/carboidrati del paziente, come avviene attualmente nella terapia CSII "standard". In quest'ultimo, l'insulina in bolo viene infusa oltre la velocità di insulina basale del paziente, solitamente seguendo una delle tre scelte disponibili: 1) bolo semplice (tutta la dose di insulina viene somministrata in bolo, cioè come con una penna o una siringa); 2) bolo a doppia onda (una percentuale della dose di insulina viene somministrata come bolo, essendo l'insulina rimanente infusa come onda quadra durante un intervallo di tempo prestabilito dopo il pasto); 3) bolo ad onda quadra (tutta la dose di insulina viene somministrata come un'onda quadra). Tuttavia, lo studio sopra citato di Revert et al. ha dimostrato 'in silico' (cioè per mezzo di un simulatore computerizzato approvato dalla FDA), che è necessaria un'azione coordinata dell'insulina basale e del bolo per mantenere la glicemia in un range fisiologico, nello stato postprandiale. In particolare, è necessario un bolo maggiore di quello standard, accompagnato da una temporanea riduzione della velocità di infusione basale di insulina (indicata come iBolus, che può essere considerata una generalizzazione del concetto di superbolo introdotto da Walsh et al., soprattutto per i pasti con maggior contenuto di carboidrati.

Questo studio è stato pianificato per convalidare questa nuova metodologia per la somministrazione prandiale di insulina e dovrebbe confermare l'ipotesi che le tecniche di inversione del set possano essere applicate alla terapia SAP-CSII. Da notare che questa strategia rappresenterebbe il primo tentativo di sviluppare uno strumento non euristico per il dosaggio dell'insulina durante i pasti. Potrebbe essere implementato non solo nelle strategie a ciclo chiuso di controllo glicemico, ma anche nelle strategie a ciclo aperto come consulente bolo avanzato nelle nuove generazioni di pompe per insulina.

Obiettivo primario:

Nei soggetti con DM di tipo 1 trattati con CSII, valutazione e validazione clinica di un nuovo algoritmo per l'ottimizzazione del controllo glicemico postprandiale, l'iBolus (somministrazione di insulina prandiale basata su CGM) rispetto a un bolo standard (tBolus).