使用胰岛素泵疗法控制餐后血糖的新策略

在过去的 30 年里，即使有了新的葡萄糖监测技术的发展和具有更多生理特性的新胰岛素制剂的可用性，SC 连续给药系统仍然无法成为能够实现接近正常化的通用、高效和安全的系统糖尿病患者的葡萄糖水平。 事实上，在发达国家，只有三分之一的糖尿病患者符合良好代谢控制的标准，即糖化血红蛋白 < 7%。

在过去的 10-15 年中，技术对糖尿病护理的影响呈指数增长，期望改善代谢控制并使糖尿病患者的生活更轻松。 在过去的几年中，已经开发了一些工具来帮助患者在膳食推注决策过程中作为“推注顾问”，这些工具已在胰岛素泵和最近的最新一代血糖仪中实施。 目前，连续血糖监测（CGM）的可用性开启了两种场景：

1. “开环控制策略”。 在短期/中期，CGM 可能有助于实施更有效的胰岛素治疗策略，特别是在 CSII 治疗的患者中，随着智能泵的发展（“传感器增强泵”使用来自 CGM 的信息来调整胰岛素输注） .
2. “闭环控制策略”。 从长远来看，CGM 可能允许自动控制血糖（所谓的人工胰腺）。

人工胰腺将代表实现预防糖尿病慢性并发症所需治疗目标的理想解决方案。 事实上，在过去二十年中，技术进步推动了旨在有效治疗糖尿病患者的闭环葡萄糖控制系统的研究。 使用现成胰岛素泵和连续血糖监测 (CGM) 传感器的初步研究表明，在研究环境中，自动分配胰岛素的闭环系统比人们必须服用剂量的开环系统可以实现更好的血糖控制决定。 如此有希望的结果促使青少年糖尿病研究基金会 (JDRF) 于 2006 年启动了人工胰腺项目，以推动这项研究向前发展。 此外，美国食品和药物管理局 (FDA) 将人工胰腺指定为其关键路径计划中的优先事项。 然而，由于其复杂性，迄今为止仅在受控临床环境中开发和测试了少数原型。

在与血糖闭环控制相关的问题中，餐后血糖波动的管理是未来人工胰腺的关键问题。 事实上，膳食引起的血糖控制扰动是需要解决的主要问题之一，也是目前为数不多的闭环血糖控制系统原型的临床验证中发现的主要挑战。

关于禁食条件下全自动闭环的第一个重要临床结果来自美敦力公司，该公司使用外部泵 (CSII) 为 10 名成人 1 型糖尿病患者证明了全自动闭环系统的可行性，该传感器用于连续皮下葡萄糖监测 (CGM) 和称为 ePID 的控制算法。 该算法由经典的比例-积分-微分控制器和机载胰岛素反馈组成。 从那时起，已经进行了几次闭环控制的初步临床试验，以证明模型预测控制 (MPC) 等其他控制算法的可行性。 MPC 在 1 型糖尿病患者和重症监护病房中均取得了积极成果。

已经提出了不同的方法来处理这些控制器中的膳食干扰。 未向系统提供有关进餐量和时间的信息的全闭环系统表现不佳，餐后血糖高于预期，餐后最低血糖低于预期。 这促进了其他不那么雄心勃勃的方法，其中向系统宣布进餐产生前馈动作，例如餐时胰岛素推注（半闭环）。 还提出了混合方法，其中仅应用一定百分比的膳食推注（“启动推注”），其余留给闭环控制器。

临床研究已经证明，与全闭环系统相比，这些解决方案在闭环控制期间减少餐后偏移的功效表明，第一代人工胰腺将需要通知进餐和启动胰岛素推注。

然而，尽管使用了用餐通知，控制算法的主要挑战仍然是避免过度校正。 对较低的餐后葡萄糖峰值进行足够积极的调整可能会导致胰岛素积聚，从而产生晚期低血糖症。 这在 PID 和基于 MPC 的系统中都需要考虑对残余胰岛素活性（机载胰岛素）的限制。 然而，尽管包含限制因素，但 PID 和 MPC 用餐期间的临床结果仍不令人满意。

间隔技术已被证明特别适合处理不确定性下的约束，从而产生更稳健的解决方案并可能降低低血糖风险，同时保持良好的性能。 这些技术由 Bondia 等人于 2009 年首次引入，他们提出了一种基于集合反转的算法来计算与膳食相关的胰岛素。 该算法根据患者的预测模型计算了一组可行的胰岛素曲线，以满足餐后血糖的给定限制。 特别是，使用国际糖尿病联合会的餐后指南应用了生理限制，目的是在 5 小时的时间范围内没有低血糖和两小时血糖低于 140 mg/dL。 Revert 等人在 2009 年提出了一种改进的算法，允许确定最佳胰岛素给药模式（标准、方形、双波或时间基础递减/iBolus）。 在这项工作中，使用 FDA 认可的 UVA 模拟器对控制算法进行了计算机验证。 这项研究的结果证明了这一策略的有效性，包括挑战高碳水化合物含量的膳食。

迄今为止，在半自动血糖控制的背景下，启动膳食推注是根据患者的胰岛素与碳水化合物的比率来计算的，正如目前在“标准”CSII 疗法中所做的那样。 在后者中，推注胰岛素输注超过患者的基础胰岛素速率，通常遵循三种可用选择之一：1）简单推注（所有胰岛素剂量均作为推注给药，即像使用笔或注射器一样）； 2) 双波推注（一定比例的胰岛素剂量作为推注给药，剩余的胰岛素在餐后预定时间间隔内以方波输注）； 3) 方波推注（所有胰岛素剂量均以方波形式给药）。 然而，Revert 等人的上述研究。已经证明“in silico”（即通过 FDA 认可的计算机模拟器），需要基础胰岛素和推注胰岛素的协调作用才能在餐后状态下将血糖维持在生理范围内。 特别是，需要比标准剂量更大的推注，同时暂时降低基础胰岛素输注率（称为 iBolus，可以认为是 Walsh 等人引入的超级推注概念的概括），尤其是进餐时碳水化合物含量较高。

这项研究计划验证这种新的餐时胰岛素给药方法，并有望证实设定反转技术可应用于 SAP-CSII 治疗的假设。 值得注意的是，该策略将代表首次尝试开发用于进餐时间胰岛素给药的非启发式工具。 它不仅可以在血糖控制的闭环策略中实施，还可以作为最新一代胰岛素泵中的高级推注顾问在开环策略中实施。

主要目标：

在接受 CSII 治疗的 1 型 DM 受试者中，与标准推注 (tBolus) 相比，评估和临床验证用于优化餐后血糖控制的新算法 iBolus（基于 CGM 的餐时胰岛素给药）。