Nieuwe strategieën voor postprandiale glykemische controle met behulp van insulinepomptherapie

In de afgelopen 30 jaar, zelfs met de ontwikkeling van nieuwe technieken voor glucosemonitoring en de beschikbaarheid van nieuwe insulinepreparaten met meer fysiologische profielen, waren systemen voor continue SC-toediening nog steeds niet in staat om universele, efficiënte en veilige systemen te zijn die in staat waren een bijna-normalisatie te bereiken van glucosespiegels bij diabetespatiënten. In ontwikkelde landen voldoet slechts een derde van de diabetespatiënten aan de criteria voor een goede metabole controle, d.w.z. geglycosyleerd hemoglobine < 7%.

Gedurende de afgelopen 10-15 jaar is er een exponentieel toenemende indringing geweest van technologie in de diabeteszorg met de verwachting de metabole controle te verbeteren en het leven van patiënten met diabetes gemakkelijker te maken. In de afgelopen jaren zijn er enkele hulpmiddelen ontwikkeld om patiënten te helpen bij het besluitvormingsproces voor prandiale bolus, zoals de "bolusadviseurs", die zijn geïmplementeerd in insulinepompen en meer recentelijk in de nieuwste generaties glucometers. Momenteel heeft de beschikbaarheid van continue glucosemonitoring (CGM) twee scenario's geopend:

1. "Open-loop regelstrategieën". Op de korte/middellange termijn kan CGM helpen bij de implementatie van effectievere strategieën voor insulinebehandeling, vooral bij met CSII behandelde patiënten, met de ontwikkeling van slimmere pompen ("sensor augmented pumps" die de informatie van de CGM gebruiken om de insuline-infusie af te stemmen) .
2. "Controlestrategieën met gesloten lus". Op de lange termijn kan CGM mogelijk geautomatiseerde glucoseregulatie mogelijk maken (de zogenaamde kunstmatige alvleesklier).

De kunstmatige alvleesklier zou de ideale oplossing zijn voor het bereiken van de therapeutische doelen die nodig zijn om chronische complicaties van diabetes te voorkomen. In de afgelopen twee decennia hebben de technologische vorderingen inderdaad geleid tot onderzoek naar glucosecontrolesystemen met een gesloten kringloop, gericht op een effectieve behandeling van diabetici. Voorlopige studies met kant-en-klare insulinepompen en sensoren voor continue glucosemonitoring (CGM) hebben gesuggereerd dat in onderzoeksomgevingen gesloten-lussystemen die automatisch insuline afgeven, een betere glucoseregulatie kunnen bereiken dan open-lussystemen waarin mensen dosering moeten nemen beslissingen. Dergelijke veelbelovende resultaten brachten de Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) ertoe om het onderzoek vooruit te helpen door in 2006 het Artificial Pancreas Project te lanceren. Ook heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de kunstmatige alvleesklier aangewezen als een prioriteit binnen haar Critical Path Initiative. Vanwege de complexiteit zijn er tot nu toe echter slechts enkele prototypen ontwikkeld en getest in gecontroleerde klinische omgevingen.

Van de problemen die verband houden met glykemische closed-loop-controle, is het beheer van postprandiale glykemische excursies een sleutelkwestie in de toekomstige kunstmatige alvleesklier. Door maaltijden veroorzaakte verstoringen van de glucoseregulatie zijn inderdaad een van de grootste problemen die moeten worden tegengegaan en de belangrijkste uitdaging die wordt aangetroffen in de huidige klinische validaties van de weinige bestaande prototypen van systemen voor glykemische controle met een gesloten kringloop.

Het eerste significante klinische resultaat met betrekking tot volledig geautomatiseerde gesloten lus in nuchtere toestand is afkomstig van Medtronic Inc. die de haalbaarheid aantoonde van een volledig geautomatiseerd gesloten lussysteem bij 10 volwassenen met diabetes mellitus type 1, met behulp van een externe pomp (CSII), een sensor voor continue subcutane glucosemonitoring (CGM) en een controle-algoritme genaamd ePID. Dit algoritme bestaat uit een klassieke Proportional-Integral-Derivative-regelaar plus insuline-on-board feedback. Sindsdien zijn er verschillende eerste klinische proeven met closed-loop-regeling uitgevoerd om de haalbaarheid van andere controle-algoritmen, zoals Model Predictive Control (MPC), te bewijzen. MPC heeft positieve resultaten behaald bij type 1 diabetespatiënten en ook op Intensive Care Units.

Er zijn verschillende benaderingen voorgesteld om maaltijdverstoringen bij deze controllers aan te pakken. Volledig gesloten systemen waarbij geen informatie over de grootte en timing van maaltijden aan het systeem wordt gegeven, hebben slechte prestaties laten zien, met postprandiale glucose hoger en post-maaltijd nadir glucose lager dan gewenst. Dit heeft andere, minder ambitieuze benaderingen bevorderd, waarbij maaltijden aan het systeem worden aangekondigd en een feed-forward-actie genereren, zoals bijvoorbeeld een prandiale insulinebolus (semi-closed-loop). Er zijn ook hybride benaderingen voorgesteld, waarbij slechts een percentage van de prandiale bolus wordt toegepast ('priming bolus') en de rest wordt overgelaten aan de closed-loop controller.

Klinische studies hebben de werkzaamheid van deze oplossingen aangetoond om postprandiale excursies te verminderen tijdens closed-loop controle versus volledig closed-loop systemen, wat aantoont dat de eerste generaties van een kunstmatige alvleesklier aankondiging van maaltijden en priming insulinebolussen vereisen.

Ondanks het gebruik van maaltijdaankondigingen, is de grootste uitdaging van besturingsalgoritmen echter nog steeds het vermijden van overcorrectie. Een afstelling die agressief genoeg is voor een lage postprandiale glucosepiek kan een accumulatie van insuline veroorzaken die een late hypoglykemie veroorzaakt. Dit legt de overweging op van beperkingen op de resterende insulineactiviteit (insuline-on-board), zowel in PID- als in MPC-gebaseerde systemen. Ondanks het opnemen van beperkingen zijn de klinische resultaten tijdens een maaltijd van PID en MPC echter nog niet bevredigend.

Intervaltechnieken zijn bijzonder geschikt gebleken om met beperkingen onder onzekerheid om te gaan, wat leidt tot robuustere oplossingen en mogelijk het risico op hypoglykemie verkleint terwijl goede prestaties behouden blijven. Deze technieken werden voor het eerst geïntroduceerd door Bondia et al in 2009, die een op set-inversion gebaseerd algoritme voorstelden voor de berekening van maaltijdgerelateerde insuline. Dit algoritme berekende de haalbare set insulineprofielen om te voldoen aan de gegeven beperkingen op postprandiale glycemie, volgens het voorspellingsmodel van een patiënt. In het bijzonder werden fysiologische beperkingen toegepast met behulp van richtlijnen na de maaltijd van de Internationale Diabetes Federatie, gericht op geen hypoglykemie en twee uur glucose onder 140 mg / dL, in een tijdshorizon van 5 uur. Een verfijnd algoritme werd in 2009 gepresenteerd door Revert et al, waarmee de optimale insulinetoedieningsmodus kon worden bepaald (standaard, vierkant, dubbele golf of temporele basale verlaging/iBolus). In dit werk werd een in silico-validatie uitgevoerd met behulp van de door de FDA geaccepteerde UVA-simulator voor het testen van besturingsalgoritmen. Resultaten van deze studie toonden de effectiviteit van deze strategie aan, inclusief de uitdaging van maaltijden met een hoog koolhydraatgehalte.

Tot op heden worden priming prandiale bolussen in de context van semi-automatische glucoseregulatie berekend op basis van de insuline-koolhydraatratio van de patiënt, zoals momenteel wordt gedaan bij 'standaard' CSII-therapie. Bij dit laatste wordt bolusinsuline geïnfundeerd over de basale insulinesnelheid van de patiënt, meestal volgens een van de drie beschikbare keuzes: 1) eenvoudige bolus (alle insulinedosis wordt toegediend als een bolus, d.w.z. zoals met een pen of injectiespuit); 2) dual wave bolus (een percentage van de insulinedosis wordt toegediend als een bolus, waarbij de resterende insuline wordt geïnfundeerd als een blokgolf gedurende een vooraf gespecificeerd tijdsinterval na de maaltijd); 3) blokgolfbolus (de volledige insulinedosis wordt toegediend als blokgolf). Echter, de bovengenoemde studie van Revert et al. heeft 'in silico' (d.w.z. door middel van een door de FDA goedgekeurde computersimulator) aangetoond dat een gecoördineerde werking van basale insuline en bolusinsuline vereist is om de bloedglucose binnen een fysiologisch bereik te houden, in de postprandiale toestand. In het bijzonder is een grotere bolus dan de standaardbolus nodig, gepaard gaande met een tijdelijke verlaging van de basale insuline-infusiesnelheid (ook wel iBolus genoemd, wat kan worden beschouwd als een veralgemening van het superbolusconcept geïntroduceerd door Walsh et al.), vooral voor maaltijden. met een hoger koolhydraatgehalte.

Deze studie was gepland om deze nieuwe methodologie voor prandiale insulinetoediening te valideren en zal naar verwachting de hypothese bevestigen dat set-inversion-technieken kunnen worden toegepast op SAP-CSII-therapie. Merk op dat deze strategie de eerste poging zou zijn om een ​​niet-heuristisch hulpmiddel te ontwikkelen voor het doseren van maaltijdinsuline. Het zou niet alleen kunnen worden geïmplementeerd in closed-loop-strategieën voor glykemische controle, maar ook in open-loop-strategieën als geavanceerde bolusadviseur in de nieuwste generaties insulinepompen.

Hoofddoel:

Bij patiënten met type 1 diabetes mellitus behandeld met CSII, beoordeling en klinische validatie van een nieuw algoritme voor optimalisatie van postprandiale glucoseregulatie, de iBolus (op CGM gebaseerde toediening van prandiale insuline) in vergelijking met een standaard bolus (tBolus).