Nové strategie pro kontrolu postprandiální glykémie pomocí terapie inzulínovou pumpou

Během posledních 30 let, dokonce i s vývojem nových technik monitorování glukózy a dostupností nových inzulinových přípravků s více fyziologickými profily, systémy kontinuálního podávání SC stále nebyly schopny být univerzálními, účinnými a bezpečnými systémy schopnými dosáhnout téměř normalizace. hladiny glukózy u diabetických pacientů. Ve vyspělých zemích skutečně pouze jedna třetina diabetiků splňuje kritéria pro dobrou metabolickou kontrolu, tj. glykosylovaný hemoglobin < 7 %.

Během posledních 10-15 let došlo k exponenciálnímu pronikání technologií do péče o diabetiky s očekáváním zlepšení metabolické kontroly a usnadnění života pacientů s diabetem. V posledních letech byly vyvinuty některé nástroje na pomoc pacientům v procesu rozhodování o prandiálním bolusu jako „poradci bolusu“, které jsou implementovány do inzulínových pump a v poslední době do nejnovějších generací glukometrů. V současné době dostupnost kontinuálního monitorování glukózy (CGM) otevřela dva scénáře:

1. „Strategie řízení s otevřenou smyčkou“. V krátkodobém/střednědobém horizontu může CGM pomoci při implementaci efektivnějších strategií léčby inzulínem, zejména u pacientů léčených CSII, s vývojem chytřejších pump („senzorové rozšířené pumpy“, které využívají informace z CGM k vyladění infuze inzulínu) .
2. „Strategie řízení s uzavřenou smyčkou“. Z dlouhodobého hlediska může CGM umožnit automatizovanou kontrolu glukózy (tzv. umělý pankreas).

Umělá slinivka by představovala ideální řešení pro dosažení terapeutických cílů potřebných k prevenci chronických komplikací diabetu. V posledních dvou desetiletích technologický pokrok skutečně podpořil výzkum uzavřených regulačních systémů glukózy, jejichž cílem je účinná léčba diabetických subjektů. Předběžné studie využívající běžně dostupné inzulinové pumpy a senzory kontinuálního monitorování glukózy (CGM) naznačují, že ve výzkumných podmínkách mohou systémy s uzavřenou smyčkou, které automaticky dávkují inzulin, dosáhnout lepší kontroly glukózy než systémy s otevřenou smyčkou, ve kterých lidé musí dávku užívat rozhodnutí. Tyto slibné výsledky přiměly Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), aby posunula výzkum vpřed tím, že v roce 2006 zahájila svůj projekt umělé slinivky břišní. Také americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) označil umělou slinivku za prioritu v rámci své iniciativy Critical Path Initiative. Vzhledem ke své složitosti však bylo zatím vyvinuto a testováno v kontrolovaných klinických podmínkách pouze několik prototypů.

Mezi problémy souvisejícími s kontrolou glykemie v uzavřeném cyklu je řízení postprandiálních glykemických exkurzí klíčovou otázkou v budoucí umělé slinivce. Poruchy kontroly glukózy vyvolané jídlem jsou skutečně jedním z hlavních problémů, kterým je třeba čelit, a hlavní výzvou, která se nachází v současných klinických validacích několika existujících prototypů systémů pro kontrolu glykémie s uzavřenou smyčkou.

První významný klinický výsledek týkající se plně automatizované uzavřené smyčky nalačno pochází od společnosti Medtronic Inc., která prokázala proveditelnost plně automatizovaného systému uzavřené smyčky u 10 dospělých s diabetes mellitus 1. typu pomocí externí pumpy (CSII), senzoru pro kontinuální subkutánní monitorování glukózy (CGM) a kontrolní algoritmus nazývaný ePID. Tento algoritmus se skládá z klasického proporcionálně-integrovaného-derivačního ovladače a inzulinové zpětné vazby. Od té doby bylo provedeno několik počátečních klinických zkoušek řízení s uzavřenou smyčkou, aby se prokázala proveditelnost jiných kontrolních algoritmů, jako je model prediktivní kontroly (MPC). MPC má pozitivní výsledky u pacientů s diabetem 1. typu a také na jednotkách intenzivní péče.

Byly navrženy různé přístupy k řešení poruch jídla v těchto regulátorech. Systémy s plně uzavřenou smyčkou, kde informace o velikosti jídla a načasování nejsou poskytovány systému, vykazovaly špatný výkon, s postprandiální glykémií vyšší a nadir glykémií po jídle nižší, než bylo žádoucí. To podpořilo další méně ambiciózní přístupy, kdy jsou jídla oznamována systému a generují tak dopřednou akci, jako je například prandiální inzulinový bolus (polouzavřená smyčka). Byly také navrženy hybridní přístupy, kdy je aplikováno pouze procento prandiálního bolusu („priming bolus“) a zbytek je ponechán na regulátoru uzavřené smyčky.

Klinické studie prokázaly účinnost těchto řešení pro snížení postprandiálních exkurzí během kontroly s uzavřenou smyčkou oproti systémům s plně uzavřenou smyčkou, což ukazuje, že první generace umělé slinivky budou vyžadovat ohlášení jídla a inzulinové bolusy.

Navzdory použití oznamování jídla je však hlavním problémem řídicích algoritmů stále vyhýbání se nadměrné korekci. Dostatečně agresivní vyladění nízké hladiny postprandiální glukózy může způsobit akumulaci inzulinu a způsobit pozdní hypoglykémii. To vyžaduje zvážení omezení reziduální aktivity inzulínu (insulin-on-board) jak v systémech PID, tak v systémech založených na MPC. Navzdory zahrnutí omezení však nejsou klinické výsledky během jídla PID a MPC dosud uspokojivé.

Intervalové techniky se ukázaly jako zvláště vhodné pro řešení omezení za nejistoty, což vede k robustnějším řešením a potenciálně snižuje riziko hypoglykémie při zachování dobrého výkonu. Tyto techniky poprvé představili Bondia et al v roce 2009, kteří navrhli algoritmus založený na inverzi množin pro výpočet inzulinu souvisejícího s jídlem. Tento algoritmus vypočítal proveditelný soubor inzulinových profilů pro splnění daných omezení postprandiální glykémie podle pacientova predikčního modelu. Konkrétně byla aplikována fyziologická omezení s použitím pokynů Mezinárodní diabetologické federace po jídle, jejichž cílem je nedostatečná hypoglykémie a dvouhodinová hladina glukózy pod 140 mg/dl v 5hodinovém časovém horizontu. V roce 2009 představili Revert et al vylepšený algoritmus, který umožňuje určit optimální režim podávání inzulínu (standardní, čtvercový, dvouvlnný nebo dočasný bazální dekrement/iBolus). V této práci byla provedena in silico validace pomocí FDA-akceptovaného UVA simulátoru pro testování řídicích algoritmů. Výsledky této studie prokázaly účinnost této strategie, včetně výzvy jídel s vysokým obsahem sacharidů.

K dnešnímu dni jsou primární prandiální bolusy v kontextu poloautomatické kontroly glukózy vypočítávány na základě poměru inzulinu k sacharidům pacienta, jak se to v současnosti provádí u „standardní“ terapie CSII. V tomto druhém případě je bolusový inzulin podáván přes pacientovu bazální dávku inzulinu, obvykle podle jedné ze tří dostupných možností: 1) jednoduchý bolus (celá dávka inzulinu je podávána jako bolus, tj. jako perem nebo injekční stříkačkou); 2) bolus s dvojitou vlnou (procento dávky inzulinu je podáváno jako bolus, přičemž zbývající inzulin je podáván jako čtvercová vlna během předem stanoveného časového intervalu po jídle); 3) čtvercový bolus (celá dávka inzulínu je podána jako čtvercová vlna). Nicméně výše zmíněná studie Revert et al. prokázal „in silico“ (tj. pomocí počítačového simulátoru akceptovaného FDA), že k udržení glukózy v krvi ve fyziologickém rozsahu v postprandiálním stavu je zapotřebí koordinované působení bazálního a bolusového inzulínu. Zejména je zapotřebí větší bolus než standardní bolus doprovázený dočasným snížením rychlosti bazální infuze inzulinu (označovaný jako iBolus, což lze považovat za zobecnění konceptu superbolusu, který zavedli Walsh et al., zejména u jídla). s vyšším obsahem sacharidů.

Tato studie byla plánována k ověření této nové metodiky prandiálního podávání inzulínu a očekává se, že potvrdí hypotézu, že techniky set-inverze mohou být aplikovány na terapii SAP-CSII. Je třeba poznamenat, že tato strategie by představovala první pokus o vývoj neheuristického nástroje pro dávkování inzulínu během jídla. Mohl by být implementován nejen ve strategiích kontroly glykémie s uzavřenou smyčkou, ale také ve strategiích s otevřenou smyčkou jako pokročilý bolusový poradce v nejnovějších generacích inzulínových pump.

Primární cíl:

U pacientů s DM 1. typu léčených CSII hodnocení a klinické ověření nového algoritmu pro optimalizaci postprandiální kontroly glukózy, iBolus (podávání prandiálního inzulínu na bázi CGM) ve srovnání se standardním bolusem (tBolus).