Nuevas estrategias para el control glucémico posprandial mediante la terapia con bomba de insulina

Durante los últimos 30 años, incluso con el desarrollo de nuevas técnicas de monitorización de glucosa y la disponibilidad de nuevas preparaciones de insulina con perfiles más fisiológicos, los sistemas de administración continua SC aún no podían ser sistemas universales, eficientes y seguros capaces de lograr una casi normalización. de los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De hecho, en los países desarrollados, solo un tercio de los pacientes diabéticos cumplen los criterios de buen control metabólico, es decir, hemoglobina glicosilada < 7%.

Durante los últimos 10 a 15 años, ha habido una intrusión exponencialmente creciente de la tecnología en el cuidado de la diabetes con la expectativa de mejorar el control metabólico y facilitar la vida de los pacientes con diabetes. En los últimos años, se han desarrollado algunas herramientas para ayudar a los pacientes en el proceso de toma de decisiones de bolos prandiales como los "bolus advisors", que se implementan en las bombas de insulina y, más recientemente, en las nuevas generaciones de glucómetros. Actualmente, la disponibilidad de la monitorización continua de glucosa (MCG) ha abierto dos escenarios:

1. "Estrategias de control de lazo abierto". A corto/mediano plazo, el CGM puede ayudar en la implementación de estrategias más efectivas de tratamiento con insulina, especialmente en pacientes tratados con CSII, con el desarrollo de bombas más inteligentes ("bombas aumentadas por sensor" que usan la información del CGM para ajustar la infusión de insulina) .
2. "Estrategias de control de circuito cerrado". A largo plazo, la CGM puede permitir el control automatizado de la glucosa (el llamado páncreas artificial).

El páncreas artificial representaría la solución ideal para la consecución de los objetivos terapéuticos necesarios para prevenir las complicaciones crónicas de la diabetes. De hecho, en las últimas dos décadas, los avances tecnológicos han impulsado la investigación sobre sistemas de control de glucosa de circuito cerrado con el objetivo de un tratamiento eficaz de los sujetos diabéticos. Los estudios preliminares que utilizan bombas de insulina listas para usar y sensores de monitoreo continuo de glucosa (MCG) han sugerido que, en entornos de investigación, los sistemas de circuito cerrado que dispensan insulina automáticamente pueden lograr un mejor control de la glucosa que los sistemas de circuito abierto en los que las personas tienen que tomar la dosis. decisiones Tales resultados prometedores impulsaron a la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil (JDRF) a impulsar la investigación al lanzar su Proyecto de Páncreas Artificial en 2006. Además, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) designó al páncreas artificial como una prioridad dentro de su Iniciativa de la Ruta Crítica. Sin embargo, debido a su complejidad, hasta ahora solo se han desarrollado y probado unos pocos prototipos en entornos clínicos controlados.

Entre los problemas relacionados con el control de ciclo cerrado de la glucemia, el manejo de las excursiones glucémicas posprandiales es un tema clave en el futuro páncreas artificial. De hecho, las perturbaciones inducidas por las comidas en el control de la glucosa son uno de los principales problemas a contrarrestar y el principal desafío que se encuentra en las validaciones clínicas actuales de los pocos prototipos existentes de sistemas de control glucémico de circuito cerrado.

El primer resultado clínico significativo con respecto a un circuito cerrado completamente automatizado en ayunas proviene de Medtronic Inc., quien demostró la viabilidad de un sistema de circuito cerrado completamente automatizado en 10 adultos con diabetes mellitus tipo 1, utilizando una bomba externa (CSII), un sensor para monitoreo continuo de glucosa subcutánea (CGM), y un algoritmo de control llamado ePID. Este algoritmo consta de un controlador clásico proporcional-integral-derivativo más retroalimentación de insulina integrada. Desde entonces, se han realizado varios ensayos clínicos iniciales de control de circuito cerrado para demostrar la viabilidad de otros algoritmos de control como el Control Predictivo de Modelos (MPC). MPC ha obtenido resultados positivos en pacientes diabéticos tipo 1 y también en Unidades de Cuidados Intensivos.

Se han sugerido diferentes enfoques para tratar las alteraciones de las comidas en estos controladores. Los sistemas de circuito completamente cerrado en los que no se proporciona información sobre el tamaño y el momento de las comidas al sistema han mostrado un rendimiento deficiente, con glucosa posprandial más alta y glucosa nadir posterior a la comida más baja de lo deseado. Esto ha promovido otros enfoques menos ambiciosos, en los que las comidas se anuncian al sistema generando una acción de avance como, por ejemplo, un bolo de insulina prandial (bucle semicerrado). También se han propuesto enfoques híbridos, donde solo se aplica un porcentaje del bolo prandial ("bolo de cebado") y el resto se deja al controlador de circuito cerrado.

Los estudios clínicos han demostrado la eficacia de estas soluciones para reducir las excursiones posprandiales durante el control de circuito cerrado en comparación con los sistemas de circuito completamente cerrado, lo que demuestra que las primeras generaciones de un páncreas artificial requerirán el anuncio de las comidas y la preparación de bolos de insulina.

Sin embargo, a pesar del uso del anuncio de comidas, el principal desafío de los algoritmos de control sigue siendo evitar la sobrecorrección. Un ajuste lo suficientemente agresivo para un pico de glucosa posprandial bajo puede causar una acumulación de insulina que produzca una hipoglucemia tardía. Esto impone la consideración de restricciones en la actividad de insulina residual (insulina a bordo) tanto en sistemas basados ​​en PID como en MPC. Sin embargo, a pesar de la inclusión de restricciones, los resultados clínicos durante una comida de PID y MPC aún no son satisfactorios.

Las técnicas de intervalos han demostrado ser particularmente adecuadas para lidiar con restricciones bajo incertidumbre, lo que lleva a soluciones más sólidas y reduce potencialmente el riesgo de hipoglucemia mientras se mantiene un buen rendimiento. Estas técnicas fueron introducidas por primera vez por Bondia et al en 2009, quienes propusieron un algoritmo basado en inversión de conjuntos para el cálculo de la insulina relacionada con las comidas. Este algoritmo calculó el conjunto factible de perfiles de insulina para cumplir con las restricciones dadas sobre la glucemia posprandial, de acuerdo con el modelo de predicción del paciente. En particular, se aplicaron restricciones fisiológicas utilizando las pautas posprandial de la Federación Internacional de Diabetes con el objetivo de que no haya hipoglucemia y que la glucosa en dos horas esté por debajo de 140 mg/dl, en un horizonte temporal de 5 horas. Un algoritmo refinado fue presentado por Revert et al en 2009, lo que permite la determinación del modo óptimo de administración de insulina (estándar, cuadrado, onda dual o decremento basal temporal/iBolus). En este trabajo se realizó una validación in silico utilizando el simulador UVA aceptado por la FDA para la prueba de algoritmos de control. Los resultados de este estudio demostraron la efectividad de esta estrategia, incluido el desafío de las comidas con alto contenido de carbohidratos.

Hasta la fecha, los bolos prandiales de cebado en el contexto del control de glucosa semiautomático se calculan en función de la proporción de insulina a carbohidratos del paciente, como se hace actualmente en la terapia CSII "estándar". En este último, el bolo de insulina se infunde sobre la tasa de insulina basal del paciente, generalmente siguiendo una de las tres opciones disponibles: 1) bolo simple (toda la dosis de insulina se administra como un bolo, es decir, como con una pluma o una jeringa); 2) bolo de doble onda (un porcentaje de la dosis de insulina se administra como un bolo, siendo la insulina restante infundida como una onda cuadrada durante un intervalo de tiempo preespecificado después de la comida); 3) bolo de onda cuadrada (toda la dosis de insulina se administra como una onda cuadrada). Sin embargo, el estudio mencionado anteriormente de Revert et al. ha demostrado 'in silico' (es decir, por medio de un simulador informático aceptado por la FDA), que se requiere una acción coordinada de insulina basal y en bolo para mantener la glucosa en sangre en un rango fisiológico, en el estado posprandial. En particular, se necesita un bolo mayor que el estándar, acompañado de una reducción temporal de la tasa de infusión de insulina basal (denominada iBolus, que puede considerarse como una generalización del concepto de superbolo introducido por Walsh et al.), especialmente para las comidas. con mayor contenido de carbohidratos.

Este estudio fue planeado para validar esta nueva metodología para la administración de insulina prandial, y se espera que confirme la hipótesis de que las técnicas de inversión de conjuntos pueden aplicarse a la terapia SAP-CSII. Cabe destacar que esta estrategia representaría el primer intento de desarrollar una herramienta no heurística para la dosificación de insulina a la hora de las comidas. Podría implementarse no solo en estrategias de circuito cerrado de control glucémico, sino también en estrategias de circuito abierto como un asesor de bolo avanzado en las nuevas generaciones de bombas de insulina.

Objetivo primario:

En sujetos con DM tipo 1 tratados con ISCI, evaluación y validación clínica de un nuevo algoritmo para la optimización del control de la glucosa posprandial, el iBolus (administración de insulina prandial basada en CGM) en comparación con un bolo estándar (tBolus).