Új stratégiák az étkezés utáni glikémiás szabályozáshoz inzulinpumpás terápiával

Az elmúlt 30 év során az SC folyamatos adagolású rendszerek még az új glükózmonitorozási technikák kifejlesztése és az új, fiziológiásabb profilú inzulinkészítmények megjelenése ellenére sem voltak univerzális, hatékony és biztonságos rendszerek, amelyek szinte normalizálást tudtak elérni. cukorbetegek glükózszintje. Valójában a fejlett országokban a cukorbetegek mindössze egyharmada felel meg a jó anyagcsere-szabályozás kritériumainak, azaz a glikozilált hemoglobin kevesebb, mint 7%.

Az elmúlt 10-15 évben a technológia exponenciálisan növekszik a cukorbetegség ellátásába azzal a céllal, hogy javítsa az anyagcsere-szabályozást és megkönnyítse a cukorbetegek életét. Az elmúlt években olyan eszközöket fejlesztettek ki, amelyek „bolus tanácsadóként” segítik a betegeket az étkezési bólus döntéshozatali folyamatában, amelyeket inzulinpumpákban és újabban a glükométerek legújabb generációiban alkalmaznak. Jelenleg a folyamatos glükózmonitoring (CGM) elérhetősége két forgatókönyvet nyitott meg:

1. "Nyílt hurkú szabályozási stratégiák". A CGM rövid/középtávon segíthet az inzulinkezelés hatékonyabb stratégiáinak megvalósításában, különösen a CSII-vel kezelt betegeknél, intelligensebb pumpák kifejlesztésével ("szenzoros pumpák", amelyek a CGM információit használják fel az inzulin infúzió hangolására). .
2. "Zárt hurkú szabályozási stratégiák". Hosszú távon a CGM lehetővé teheti az automatizált glükózszabályozást (az úgynevezett mesterséges hasnyálmirigyet).

A mesterséges hasnyálmirigy ideális megoldást jelentene a cukorbetegség krónikus szövődményeinek megelőzéséhez szükséges terápiás célok eléréséhez. Valójában az elmúlt két évtizedben a technológiai fejlődés ösztönözte a cukorbetegek hatékony kezelését célzó zárt hurkú glükózkontroll rendszerek kutatását. A kész inzulinpumpákkal és a folyamatos glükózmonitorozó (CGM) érzékelőkkel végzett előzetes tanulmányok azt sugallták, hogy kutatási körülmények között az inzulint automatikusan adagoló zárt hurkú rendszerek jobb vércukorszabályozást tudnak elérni, mint a nyílt hurkú rendszerek, amelyekben az embereknek kell adagolniuk. döntéseket. Az ilyen ígéretes eredmények késztették a Fiatalkori Diabétesz Kutató Alapítványt (JDRF), hogy 2006-ban elindította mesterséges hasnyálmirigy projektjét, hogy előmozdítsa a kutatást. Ezenkívül az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) a mesterséges hasnyálmirigyet prioritásként jelölte meg a Critical Path Initiative keretében. Bonyolultsága miatt azonban eddig csak néhány prototípust fejlesztettek ki és teszteltek ellenőrzött klinikai körülmények között.

A glikémiás zárt hurkú szabályozással kapcsolatos problémák közül az étkezés utáni glikémiás kirándulások kezelése kulcsfontosságú kérdés a jövő mesterséges hasnyálmirigyében. Valójában az étkezés által kiváltott glükózszabályozási zavarok jelentik az egyik fő ellensúlyozandó problémát és a fő kihívást a zárt hurkú glikémiás kontrollrendszerek néhány létező prototípusának jelenlegi klinikai validálása során.

Az első jelentős klinikai eredmény a teljesen automatizált zárt hurkú éhgyomri állapotban a Medtronic Inc.-től származik, aki 10, 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt esetében demonstrálta egy teljesen automatizált zárt hurkú rendszer megvalósíthatóságát egy külső pumpa (CSII) segítségével folyamatos szubkután glükóz monitorozás (CGM), valamint az ePID nevű vezérlő algoritmus. Ez az algoritmus egy klasszikus arányos integrált származékos vezérlőből és inzulin beépített visszacsatolásból áll. Azóta számos kezdeti klinikai vizsgálatot végeztek a zárt hurkú szabályozással kapcsolatban, hogy bebizonyítsák más vezérlőalgoritmusok, például a Model Predictive Control (MPC) megvalósíthatóságát. Az MPC pozitív eredményeket ért el az 1-es típusú cukorbetegeknél és az intenzív osztályokon is.

Különböző megközelítéseket javasoltak az étkezési zavarok kezelésére ezekben a vezérlőkben. A teljesen zárt hurkú rendszerek, ahol az étkezések méretére és időzítésére vonatkozó információkat nem adják meg a rendszernek, gyenge teljesítményt mutattak: az étkezés utáni glükóz magasabb, az étkezés utáni legalacsonyabb glükózszint pedig alacsonyabb a kívántnál. Ez más, kevésbé ambiciózus megközelítéseket is előmozdított, amelyekben az étkezést bejelentik a rendszernek, előrecsatolt akciót generálva, mint például egy étkezési inzulinbolus (félig zárt hurok). Hibrid megközelítéseket is javasoltak, ahol az étkezési bólusnak csak egy százalékát alkalmazzák ("priming bolus"), a többit pedig a zárt hurkú vezérlőre bízzák.

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a megoldások hatékonyak az étkezés utáni mozgások csökkentésében a zárt hurkú szabályozás során a teljesen zárt hurkú rendszerekkel szemben, ami azt mutatja, hogy a mesterséges hasnyálmirigy első generációi megkövetelik az étkezések bejelentését és az inzulin bóluszok előkészítését.

Az étkezés bejelentése ellenére azonban a vezérlőalgoritmusok fő kihívása továbbra is a túlkorrekció elkerülése. Az alacsony étkezés utáni glükózcsúcs megfelelő agresszív beállítása az inzulin felhalmozódását okozhatja, ami késői hipoglikémiát eredményezhet. Ez mind a PID, mind az MPC-alapú rendszerekben megköveteli a maradék inzulinaktivitás (inzulin-on-board) korlátozásának figyelembevételét. A megszorítások ellenére azonban a PID és MPC étkezés során elért klinikai eredmények még nem kielégítőek.

Az intervallumtechnikák különösen alkalmasnak bizonyultak a bizonytalanság melletti korlátok kezelésére, amelyek robusztusabb megoldásokhoz vezetnek, és potenciálisan csökkentik a hipoglikémia kockázatát a jó teljesítmény megőrzése mellett. Ezeket a technikákat először Bondia és munkatársai vezették be 2009-ben, és egy halmaz-inverzió alapú algoritmust javasoltak az étkezéshez kapcsolódó inzulin kiszámításához. Ez az algoritmus kiszámította az inzulinprofilok lehetséges halmazát, hogy megfeleljen az étkezés utáni glikémiára vonatkozó adott korlátoknak, a páciens előrejelzési modellje szerint. A fiziológiai korlátokat a Nemzetközi Diabétesz Szövetség étkezés utáni irányelvei alapján alkalmazták, amelyek célja a hipoglikémia hiánya és a 140 mg/dl alatti kétórás glükóz 5 órás időhorizontban. Revert és munkatársai 2009-ben egy finomított algoritmust mutattak be, amely lehetővé teszi az optimális inzulin adagolási mód meghatározását (standard, négyzet alakú, kéthullámú vagy időbeli bazális dekrementáció/iBolus). Ebben a munkában in silico validálást végeztünk az FDA által elfogadott UVA szimulátor segítségével a szabályozási algoritmusok tesztelésére. A tanulmány eredményei igazolták ennek a stratégiának a hatékonyságát, beleértve a magas szénhidráttartalmú ételek kihívását is.

A mai napig a félautomata glükóz-szabályozás kontextusában a betöltő étkezési bólusokat a páciens inzulin-szénhidrát aránya alapján számítják ki, ahogyan ez jelenleg a „standard” CSII terápiában történik. Ez utóbbi esetben a bolus inzulint a páciens alapinzulinsebessége felett adják be, általában a három lehetséges választás egyikét követve: 1) egyszerű bolus (az inzulinadagot bolusként adják be, például tollal vagy fecskendővel); 2) kettős hullámú bólus (az inzulinadag bizonyos százalékát bolusként adják be, mivel a fennmaradó inzulint négyzethullám formájában adják be az étkezést követő előre meghatározott időintervallumban); 3) négyszögletű bólus (az összes inzulinadagot négyszöghullámként kell beadni). Azonban a fent említett Revert et al. „in silico” (azaz az FDA által elfogadott számítógépes szimulátor segítségével) kimutatta, hogy a bázis és a bolus inzulin összehangolt működése szükséges a vércukorszint fiziológiás tartományban tartásához étkezés utáni állapotban. Különösen a standardnál nagyobb bólusra van szükség, amely párhuzamos a bázisinzulin infúziós sebességének átmeneti csökkentésével (iBolus néven, amely a Walsh és munkatársai által bevezetett szuperbolus koncepció általánosításának tekinthető, különösen étkezéseknél). magasabb szénhidráttartalommal.

Ezt a tanulmányt az étkezési inzulin adagolásának új módszertanának validálására tervezték, és várhatóan megerősíti azt a hipotézist, hogy a set-inverziós technikák alkalmazhatók az SAP-CSII terápiára. Megjegyzendő, hogy ez a stratégia az első kísérlet egy nem heurisztikus eszköz kifejlesztésére az étkezés közbeni inzulin adagolására. Nemcsak a glikémiás kontroll zárt hurkú stratégiáiban, hanem a nyílt hurkú stratégiákban is alkalmazható fejlett bolus tanácsadóként az inzulinpumpák legújabb generációiban.

Az elsődleges célkítűzés:

1-es típusú DM alanyoknál, akiket CSII-vel kezeltek, az étkezés utáni glükózkontroll optimalizálására szolgáló új algoritmus, az iBolus (CGM-alapú étkezési inzulin beadás) értékelése és klinikai validálása a standard bólusszal (tBolus) összehasonlítva.