인슐린 펌프 요법을 이용한 식후 혈당 조절을 위한 새로운 전략

지난 30년 동안 새로운 포도당 모니터링 기술의 개발과 더 많은 생리학적 프로필을 가진 새로운 인슐린 제제의 가용성에도 불구하고 SC 연속 투여 시스템은 여전히 ​​거의 정상화를 달성할 수 있는 보편적이고 효율적이며 안전한 시스템이 될 수 없었습니다. 당뇨병 환자의 포도당 수치. 실제로 선진국에서는 당뇨병 환자의 1/3만이 우수한 대사 조절 기준, 즉 당화혈색소 < 7%를 충족합니다.

지난 10-15년 동안 신진대사 조절을 개선하고 당뇨병 환자의 삶을 더 쉽게 만들 수 있다는 기대와 함께 당뇨병 관리에 대한 기술의 침입이 기하급수적으로 증가했습니다. 지난 몇 년 동안, 인슐린 펌프와 보다 최근에는 최신 세대의 포도당미터에 구현된 "볼루스 조언자"로서 식후 볼루스 결정 과정에서 환자를 돕기 위해 일부 도구가 개발되었습니다. 현재 연속 포도당 모니터링(CGM)의 가용성은 두 가지 시나리오를 열었습니다.

1. "개회로 제어 전략". 단기/중기적으로 CGM은 더 스마트한 펌프(인슐린 주입을 조정하기 위해 CGM의 정보를 사용하는 "센서 증강 펌프")의 개발과 함께 특히 CSII 치료 환자에서 인슐린 치료의 보다 효과적인 전략을 구현하는 데 도움이 될 수 있습니다. .
2. "폐회로 제어 전략". 장기적으로 CGM은 자동화된 포도당 제어(소위 인공 췌장)를 허용할 수 있습니다.

인공 췌장은 당뇨병의 만성 합병증을 예방하는 데 필요한 치료 목표를 달성하기 위한 이상적인 솔루션이 될 것입니다. 실제로 지난 20년 동안 기술적 진보는 당뇨병 환자의 효과적인 치료를 목표로 하는 폐쇄 루프 포도당 제어 시스템에 대한 연구를 촉진했습니다. 기성품 인슐린 펌프와 연속 포도당 모니터링(CGM) 센서를 사용한 예비 연구는 연구 설정에서 인슐린을 자동으로 분배하는 폐쇄 루프 시스템이 사람들이 투약을 해야 하는 개방 루프 시스템보다 더 나은 포도당 제어를 달성할 수 있다고 제안했습니다. 결정. 이러한 유망한 결과는 JDRF(Juvenile Diabetes Research Foundation)가 2006년 인공 췌장 프로젝트를 시작하여 연구를 추진하도록 자극했습니다. 또한 미국 식품의약국(FDA)은 인공 췌장을 Critical Path Initiative의 우선 순위로 지정했습니다. 그러나 그 복잡성으로 인해 통제된 임상 환경에서 지금까지 몇 가지 프로토타입만 개발 및 테스트되었습니다.

혈당 폐쇄 루프 제어와 관련된 문제 중 식후 혈당 변동의 관리는 미래 인공 췌장의 핵심 문제입니다. 실제로, 포도당 조절에 대한 식사 유발 교란은 대응해야 할 주요 문제 중 하나이며 폐쇄 루프 혈당 조절 시스템의 몇 가지 기존 프로토타입에 대한 현재 임상 검증에서 발견되는 주요 과제입니다.

공복 상태에서 완전히 자동화된 폐쇄 루프에 관한 첫 번째 중요한 임상 결과는 Medtronic Inc.에서 나왔습니다. Medtronic은 외부 펌프(CSII), 지속적인 피하 포도당 모니터링(CGM) 및 ePID라는 제어 알고리즘. 이 알고리즘은 고전적인 비례-적분-미분 컨트롤러와 인슐린 온보드 피드백으로 구성됩니다. 그 이후로 모델 예측 제어(MPC)와 같은 다른 제어 알고리즘의 타당성을 입증하기 위해 폐쇄 루프 제어에 대한 몇 가지 초기 임상 시험이 이루어졌습니다. MPC는 제1형 당뇨병 환자와 중환자실에서도 긍정적인 결과를 얻었습니다.

이러한 컨트롤러에서 식사 교란을 처리하기 위해 다양한 접근 방식이 제안되었습니다. 식사 크기 및 시간에 대한 정보가 시스템에 제공되지 않는 완전 폐쇄 루프 시스템은 식후 포도당이 높고 식후 최저 포도당이 원하는 것보다 낮아 성능이 좋지 않은 것으로 나타났습니다. 이것은 예를 들어 식후 인슐린 볼루스(반 폐쇄 루프)와 같은 피드포워드 작업을 생성하는 시스템에 식사가 발표되는 다른 덜 야심적인 접근 방식을 촉진했습니다. 식중독의 일부만 적용되고('프라이밍 볼루스') 나머지는 폐쇄 루프 컨트롤러에 남겨지는 하이브리드 방식도 제안되었습니다.

임상 연구는 완전히 폐쇄된 루프 시스템에 비해 폐쇄 루프 제어 동안 식후 편위를 줄이기 위한 이러한 솔루션의 효능을 입증했으며, 1세대 인공 췌장에는 식사 발표 및 프라이밍 인슐린 볼루스가 필요함을 보여줍니다.

그러나 식사 알림을 사용함에도 불구하고 제어 알고리즘의 주요 과제는 여전히 과잉 수정을 피하는 것입니다. 낮은 식후 포도당 피크에 대해 공격적으로 충분히 조정하면 인슐린이 축적되어 후기 저혈당증이 발생할 수 있습니다. 이는 PID 및 MPC 기반 시스템 모두에서 잔류 인슐린 활동(인슐린 온보드)에 대한 제약 조건을 고려합니다. 그러나 제약 조건을 포함했음에도 불구하고 PID와 MPC 식사 중 임상 결과는 아직 만족스럽지 않습니다.

인터벌 기법은 불확실성 아래 제약 조건을 처리하는 데 특히 적합한 것으로 나타났으며, 이는 보다 강력한 솔루션으로 이어지고 우수한 성능을 유지하면서 잠재적으로 저혈당증의 위험을 감소시킵니다. 이러한 기술은 2009년에 식사 관련 인슐린 계산을 위한 집합 역전 기반 알고리즘을 제안한 Bondia 등에 의해 처음 소개되었습니다. 이 알고리즘은 환자의 예측 모델에 따라 식후 혈당에 대한 주어진 제약 조건을 충족하기 위해 실행 가능한 인슐린 프로파일 세트를 계산했습니다. 특히, 5시간의 시간 범위에서 저혈당증이 없고 2시간 동안 140mg/dL 미만의 포도당을 목표로 하는 국제 당뇨병 연맹의 식후 지침을 사용하여 생리학적 제약 조건을 적용했습니다. Revert 등은 2009년에 개선된 알고리즘을 제시하여 최적의 인슐린 투여 모드(표준, 사각, 이중파 또는 시간 기저 감소/iBolus)를 결정할 수 있도록 했습니다. 이 작업에서는 제어 알고리즘 테스트를 위해 FDA에서 승인한 UVA 시뮬레이터를 사용한 in silico 검증이 수행되었습니다. 이 연구의 결과는 탄수화물 함량이 높은 식사를 포함하여 이 전략의 효과를 입증했습니다.

지금까지 반자동 포도당 조절 맥락에서 프라이밍 식후 볼루스는 현재 '표준' CSII 요법에서 수행되는 것처럼 환자의 인슐린 대 탄수화물 비율을 기반으로 계산됩니다. 후자의 경우, 볼루스 인슐린은 일반적으로 다음 세 가지 가능한 선택 중 하나에 따라 환자의 기본 인슐린 비율에 걸쳐 주입됩니다. 1) 단순 볼루스(모든 인슐린 용량은 볼루스로 투여됩니다. 2) 이중 파동 볼루스(인슐린 용량의 일정 비율이 볼루스로 투여되며, 식사 후 미리 지정된 시간 간격 동안 사각파로 나머지 인슐린이 주입됨); 3) 구형파 볼루스(모든 인슐린 투여량은 구형파로 투여됨). 그러나 위에서 언급한 Revert et al. 식후 상태에서 혈당을 생리학적 범위로 유지하기 위해서는 기저 인슐린과 볼루스 인슐린의 조정 작용이 필요하다는 것을 'in silico'(즉, FDA 승인 컴퓨터 시뮬레이터를 통해) 입증했습니다. 특히, 기저 인슐린 주입 속도의 일시적인 감소와 병행하여 표준보다 큰 bolus(Walsh et al.에 의해 도입된 superbolus 개념의 일반화로 간주될 수 있는 iBolus라고 함)가 특히 식사에 필요합니다. 탄수화물 함량이 더 높습니다.

본 연구는 식전 인슐린 투여를 위한 새로운 방법론을 검증하기 위해 기획되었으며, 세트 역전 기법이 SAP-CSII 요법에 적용될 수 있다는 가설을 확인시켜줄 것으로 기대된다. 참고로, 이 전략은 식사 시간 인슐린 투약을 위한 비 휴리스틱 도구를 개발하려는 첫 번째 시도를 나타냅니다. 이는 혈당 조절의 폐쇄 루프 전략뿐만 아니라 최신 세대의 인슐린 펌프에서 고급 볼루스 조언자로서 개방 루프 전략에서도 구현될 수 있습니다.

기본 목표:

CSII로 치료받은 1형 DM 피험자에서 표준 볼루스(tBolus)와 비교하여 식후 포도당 조절 최적화를 위한 새로운 알고리즘인 iBolus(CGM 기반 식후 인슐린 투여)의 평가 및 임상 검증.