Новые стратегии постпрандиального гликемического контроля с помощью инсулиновой помпы

За последние 30 лет, даже с развитием новых методов мониторинга глюкозы и появлением новых препаратов инсулина с более физиологическими профилями, системы непрерывного п/к введения по-прежнему не могли быть универсальными, эффективными и безопасными системами, способными достичь почти нормализации. уровня глюкозы у больных сахарным диабетом. Действительно, в развитых странах только одна треть пациентов с диабетом соответствует критериям хорошего метаболического контроля, то есть гликозилированного гемоглобина < 7%.

В течение последних 10-15 лет наблюдается экспоненциально растущее внедрение технологий в лечение диабета с целью улучшения метаболического контроля и облегчения жизни пациентов с диабетом. В последние годы были разработаны некоторые инструменты, помогающие пациентам в процессе принятия решений о болюсном приеме натощак, такие как «консультанты по болюсу», которые внедряются в инсулиновые помпы, а в последнее время — в глюкометры новейшего поколения. В настоящее время доступность непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) открыла два сценария:

1. «Стратегии управления без обратной связи». В краткосрочной/среднесрочной перспективе CGM может помочь в реализации более эффективных стратегий лечения инсулином, особенно у пациентов, получающих ППИИ, с разработкой более интеллектуальных помп («сенсорные помпы», которые используют информацию от CGM для настройки инфузии инсулина). .
2. «Стратегии управления с обратной связью». В долгосрочной перспективе CGM может обеспечить автоматический контроль уровня глюкозы (так называемая искусственная поджелудочная железа).

Искусственная поджелудочная железа представляет собой идеальное решение для достижения терапевтических целей, необходимых для предотвращения хронических осложнений диабета. Действительно, за последние два десятилетия технический прогресс стимулировал исследования замкнутых систем контроля уровня глюкозы, направленных на эффективное лечение пациентов с диабетом. Предварительные исследования с использованием готовых инсулиновых помп и датчиков непрерывного мониторинга уровня глюкозы (CGM) показали, что в исследовательских условиях системы с замкнутым контуром, которые автоматически дозируют инсулин, могут обеспечить лучший контроль уровня глюкозы, чем системы с открытым циклом, в которых люди должны принимать дозу. решения. Такие многообещающие результаты побудили Фонд исследования ювенильного диабета (JDRF) продолжить исследования, запустив в 2006 году проект искусственной поджелудочной железы. Кроме того, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определило искусственную поджелудочную железу в качестве приоритета в рамках своей инициативы «Критический путь». Однако из-за его сложности пока было разработано и испытано в контролируемых клинических условиях лишь несколько прототипов.

Среди проблем, связанных с гликемическим замкнутым контуром, управление постпрандиальными гликемическими отклонениями является ключевым вопросом в будущей искусственной поджелудочной железе. Действительно, нарушения контроля уровня глюкозы, вызванные приемом пищи, являются одной из основных проблем, с которыми необходимо бороться, и основной проблемой, обнаруженной в текущих клинических проверках нескольких существующих прототипов замкнутых систем контроля гликемии.

Первый значительный клинический результат, касающийся полностью автоматизированной системы с замкнутым контуром в условиях голодания, был получен компанией Medtronic Inc., которая продемонстрировала осуществимость полностью автоматизированной системы с замкнутым контуром у 10 взрослых с сахарным диабетом 1 типа с использованием внешнего насоса (CSII), датчика для непрерывный подкожный мониторинг глюкозы (CGM) и алгоритм управления, называемый ePID. Этот алгоритм состоит из классического пропорционально-интегрально-производного регулятора плюс встроенная обратная связь по инсулину. С тех пор было проведено несколько первоначальных клинических испытаний управления с обратной связью, чтобы доказать осуществимость других алгоритмов управления, таких как Model Predictive Control (MPC). MPC получил положительные результаты у пациентов с диабетом 1 типа, а также в отделениях интенсивной терапии.

Были предложены различные подходы для борьбы с нарушениями приема пищи у этих контролеров. Системы с полным замкнутым циклом, в которых информация о размере и времени приема пищи не предоставляется системе, показали плохую производительность: уровень глюкозы после приема пищи был выше, а уровень глюкозы после еды ниже желаемого. Это способствовало развитию других менее амбициозных подходов, при которых прием пищи объявляется системе, генерирующей действие прямой связи, например, болюс инсулина в день приема пищи (полузамкнутый цикл). Также были предложены гибридные подходы, при которых применяется только процент прандиального болюса («начальный болюс»), а остальная часть остается на усмотрение контроллера с обратной связью.

Клинические исследования продемонстрировали эффективность этих растворов для уменьшения постпрандиальных отклонений во время контроля с обратной связью по сравнению с системами с полностью замкнутой петлей, показывая, что первые поколения искусственной поджелудочной железы потребуют объявления приема пищи и подготовки болюсов инсулина.

Однако, несмотря на использование объявления о приеме пищи, основной задачей алгоритмов управления по-прежнему остается недопущение гиперкоррекции. Достаточно агрессивная настройка на низкий постпрандиальный пик глюкозы может вызвать накопление инсулина, вызывающее позднюю гипогликемию. Это накладывает ограничения на остаточную активность инсулина (инсулин на борту) как в PID, так и в системах на основе MPC. Однако, несмотря на включение ограничений, клинические результаты при приеме пищи ВЗОМТ и МПК пока не являются удовлетворительными.

Интервальные методы оказались особенно подходящими для работы с ограничениями в условиях неопределенности, приводя к более надежным решениям и потенциально снижая риск гипогликемии при сохранении хороших результатов. Эти методы были впервые представлены Bondia et al в 2009 году, которые предложили основанный на наборе инверсий алгоритм расчета инсулина, связанного с приемом пищи. Этот алгоритм рассчитывал допустимый набор профилей инсулина для выполнения заданных ограничений постпрандиальной гликемии в соответствии с моделью прогнозирования пациента. В частности, были применены физиологические ограничения с использованием рекомендаций Международной диабетической федерации по приему пищи, направленных на отсутствие гипогликемии и двухчасовой уровень глюкозы ниже 140 мг / дл в 5-часовом временном горизонте. Усовершенствованный алгоритм был представлен Revert et al. в 2009 г., что позволяет определить оптимальный режим введения инсулина (стандартный, прямоугольный, двухволновой или временной базальный декремент/iBolus). В этой работе была проведена валидация in silico с использованием одобренного FDA симулятора UVA для тестирования алгоритмов управления. Результаты этого исследования продемонстрировали эффективность этой стратегии, включая прием пищи с высоким содержанием углеводов.

На сегодняшний день первичные прандиальные болюсы в контексте полуавтоматического контроля глюкозы рассчитываются на основе отношения инсулина к углеводам у пациента, как это делается в настоящее время при «стандартной» терапии ППИИ. В последнем случае болюсный инсулин вводится сверх базальной дозы инсулина пациента, обычно в соответствии с одним из трех доступных вариантов: 1) простой болюс (вся доза инсулина вводится в виде болюса, т. Е. С помощью ручки или шприца); 2) болюс с двойной волной (процент дозы инсулина вводится в виде болюса, а оставшийся инсулин вводится в виде прямоугольной волны в течение заранее определенного интервала времени после еды); 3) болюс прямоугольной формы (вся доза инсулина вводится в виде прямоугольной волны). Однако упомянутое выше исследование Revert et al. продемонстрировал «in silico» (то есть с помощью компьютерного симулятора, принятого FDA), что для поддержания уровня глюкозы в крови в физиологическом диапазоне в постпрандиальном состоянии требуется скоординированное действие базального и болюсного инсулина. В частности, необходим болюс, превышающий стандартный, при одновременном временном снижении скорости инфузии базального инсулина (называемый iBolus, который можно рассматривать как обобщение концепции суперболюса, введенной Walsh et al., особенно для приема пищи). с повышенным содержанием углеводов.

Это исследование было запланировано для проверки этой новой методологии прандиального введения инсулина, и ожидается, что оно подтвердит гипотезу о том, что методы инверсии сетов могут быть применены к терапии SAP-CSII. Следует отметить, что эта стратегия представляет собой первую попытку разработки неэвристического инструмента для дозирования инсулина во время еды. Он может быть реализован не только в стратегиях гликемического контроля с замкнутым циклом, но и в стратегиях с открытым циклом в качестве усовершенствованного советника по болюсу в новейших поколениях инсулиновых помп.

Основная цель:

У субъектов с СД 1 типа, получавших НПИИ, оценка и клиническая валидация нового алгоритма оптимизации постпрандиального контроля уровня глюкозы, iBolus (прандиальное введение инсулина на основе CGM) в сравнении со стандартным болюсом (tBolus).