Uusia strategioita aterian jälkeiseen glykeemiseen hallintaan insuliinipumpputerapialla

Viimeisten 30 vuoden aikana, vaikka uusia glukoosin seurantamenetelmiä on kehitetty ja uusia insuliinivalmisteita, joilla on enemmän fysiologisia profiileja, jatkuvan annostelun SC-järjestelmät eivät vieläkään kyenneet olemaan universaaleja, tehokkaita ja turvallisia järjestelmiä, jotka pystyisivät saavuttamaan lähes normalisoinnin. glukoosipitoisuudet diabeetikoilla. Itse asiassa kehittyneissä maissa vain kolmasosa diabeetikoista täyttää hyvän aineenvaihdunnan hallinnan kriteerit, toisin sanoen glykosyloituneen hemoglobiinin < 7 %.

Viimeisten 10-15 vuoden aikana teknologian tunkeutuminen diabeteksen hoitoon on lisääntynyt räjähdysmäisesti, ja siinä on odotettu parantavan aineenvaihdunnan hallintaa ja helpottavan diabetespotilaiden elämää. Viime vuosina on kehitetty joitain työkaluja auttamaan potilaita aterian boluspäätöksenteossa "bolusneuvojina", jotka on toteutettu insuliinipumpuissa ja viime aikoina uusimpien sukupolvien glukometrissä. Tällä hetkellä jatkuvan glukoosivalvonnan (CGM) saatavuus on avannut kaksi skenaariota:

1. "Avoimen silmukan ohjausstrategiat". Lyhyellä/keskipitkällä aikavälillä CGM voi auttaa tehokkaampien insuliinihoitostrategioiden toteuttamisessa, erityisesti CSII-hoidetuilla potilailla, kehittämällä älykkäämpiä pumppuja ("sensorilla täydennetyt pumput", jotka käyttävät CGM:n tietoja insuliinin infuusion säätämiseen). .
2. "Suljetun silmukan ohjausstrategiat". Pitkällä aikavälillä CGM voi mahdollistaa automaattisen glukoosin hallinnan (ns. keinotekoinen haima).

Keinotekoinen haima olisi ihanteellinen ratkaisu diabeteksen kroonisten komplikaatioiden ehkäisyyn tarvittavien terapeuttisten tavoitteiden saavuttamiseen. Itse asiassa viimeisten kahden vuosikymmenen aikana teknologinen kehitys on ruokkinut tutkimusta suljetun kierron glukoosinhallintajärjestelmistä, joiden tavoitteena on diabeettisten kohteiden tehokas hoito. Alustavat tutkimukset, joissa on käytetty valmiita insuliinipumppuja ja jatkuvan glukoosin monitoroinnin (CGM) antureita, ovat ehdottaneet, että tutkimusympäristöissä suljetun kierron järjestelmät, jotka annostelevat insuliinia automaattisesti, voivat saavuttaa paremman glukoosin hallinnan kuin avoimen silmukan järjestelmät, joissa ihmisten on otettava annos. päätökset. Tällaiset lupaavat tulokset saivat Juvenile Diabetes Research Foundationin (JDRF) viemään tutkimusta eteenpäin käynnistämällä keinotekoisen haimaprojektinsa vuonna 2006. Myös Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) määritteli keinotekoisen haiman ensisijaiseksi tavoitteeksi Critical Path -aloitteessaan. Kuitenkin sen monimutkaisuuden vuoksi vain muutamia prototyyppejä on toistaiseksi kehitetty ja testattu kontrolloiduissa kliinisissä olosuhteissa.

Glykeemisen suljetun kierron hallintaan liittyvistä ongelmista aterianjälkeisten glykeemisten retkien hallinta on avainkysymys tulevaisuuden keinotekoisessa haimassa. Itse asiassa aterian aiheuttamat glukoosin hallintaan liittyvät häiriöt ovat yksi suurimmista ongelmista, joita voidaan torjua, ja suurin haaste, joka löytyy nykyisistä kliinisistä validoinneista suljetun kierron glukoositasapainojärjestelmiin.

Ensimmäinen merkittävä kliininen tulos täysin automatisoidusta suljetusta silmukasta paastotilassa tulee Medtronic Inc:ltä, joka osoitti täysin automatisoidun suljetun silmukan järjestelmän toteutettavuuden 10 aikuisella, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus, käyttämällä ulkoista pumppua (CSII), anturia jatkuva subkutaaninen glukoosin seuranta (CGM) ja ePID-niminen ohjausalgoritmi. Tämä algoritmi koostuu klassisesta Proportional-Integral-Divative-ohjaimesta ja insuliinin sisäisestä palautteestasi. Sen jälkeen on tehty useita suljetun silmukan ohjauksen kliinisiä tutkimuksia muiden ohjausalgoritmien, kuten Model Predictive Controlin (MPC) toteutettavuuden osoittamiseksi. MPC on saanut positiivisia tuloksia tyypin 1 diabeetikoilla ja myös teho-osastoilla.

Erilaisia ​​lähestymistapoja on ehdotettu näiden ohjaimien ruokailuhäiriöiden käsittelemiseksi. Täysin suljetun kierron järjestelmät, joissa tietoja aterioiden koosta ja ajoituksesta ei anneta järjestelmälle, ovat osoittaneet huonoa suorituskykyä, ja aterian jälkeinen glukoosi on korkeampi ja aterian jälkeinen matalampi glukoosiarvo on toivottua alhaisempi. Tämä on edistänyt muita vähemmän kunnianhimoisia lähestymistapoja, joissa ateriat ilmoitetaan järjestelmään, mikä tuottaa eteenpäinsyöttötoiminnon, kuten esimerkiksi aterian insuliiniboluksen (puolisuljettu silmukka). Hybridilähestymistapoja on myös ehdotettu, joissa vain osa ateriaalisesta boluksesta käytetään ("aloitusbolus") ja loput jätetään suljetun kierron ohjaimelle.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet näiden ratkaisujen tehokkuuden vähentämään aterian jälkeisiä kiertokäyntejä suljetun kierron kontrollin aikana verrattuna täysin suljetun silmukan järjestelmiin, mikä osoittaa, että keinotekoisen haiman ensimmäiset sukupolvet edellyttävät aterioiden ilmoittamista ja insuliinibolusten esikäsittelyä.

Huolimatta ateriailmoituksen käytöstä ohjausalgoritmien suurin haaste on kuitenkin edelleen ylikorjausten välttäminen. Riittävän aggressiivinen viritys alhaiseen aterian jälkeiseen glukoosihuippuun voi aiheuttaa insuliinin kertymistä, mikä aiheuttaa myöhäistä hypoglykemiaa. Tämä edellyttää jäännösinsuliiniaktiivisuuden rajoitusten huomioon ottamista (insuliini sisäänrakennettuna) sekä PID- että MPC-pohjaisissa järjestelmissä. Rajoituksista huolimatta kliiniset tulokset PID- ja MPC-aterian aikana eivät kuitenkaan ole vielä tyydyttäviä.

Intervallitekniikat ovat osoittautuneet erityisen sopiviksi käsittelemään rajoituksia epävarmuudessa, mikä johtaa vankempiin ratkaisuihin ja mahdollisesti vähentää hypoglykemian riskiä säilyttäen samalla hyvän suorituskyvyn. Bondia ym. esittelivät nämä tekniikat ensimmäisen kerran vuonna 2009, ja he ehdottivat set-inversioon perustuvaa algoritmia ateriaan liittyvän insuliinin laskemiseen. Tämä algoritmi laski mahdolliset insuliiniprofiilit täyttämään aterian jälkeiselle glykemialle asetetut rajoitukset potilaan ennustemallin mukaisesti. Erityisesti fysiologisia rajoituksia sovellettiin käyttäen aterian jälkeisiä ohjeita Kansainvälisestä Diabetesliitosta, joiden tavoitteena oli olla hypoglykemia ja kahden tunnin glukoosi alle 140 mg/dl 5 tunnin aikahorisontissa. Revert et al esittelivät vuonna 2009 parannetun algoritmin, joka mahdollistaa optimaalisen insuliinin antotavan määrittämisen (standardi, neliö, kaksoisaalto tai temporaalinen perusvähennys/iBolus). Tässä työssä suoritettiin in silico -validointi käyttämällä FDA:n hyväksymää UVA-simulaattoria ohjausalgoritmien testaamiseen. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat tämän strategian tehokkuuden, mukaan lukien korkean hiilihydraattipitoisuuden sisältävien aterioiden haaste.

Tähän päivään mennessä valmistelevat ateriabolukset puoliautomaattisessa glukoosisäädössä on laskettu potilaan insuliini-hiilihydraattisuhteen perusteella, kuten tällä hetkellä tehdään "tavanomaisessa" CSII-hoidossa. Tässä jälkimmäisessä bolusinsuliinia infusoidaan potilaan perusinsuliinin nopeudella, tavallisesti seuraamalla yhtä kolmesta käytettävissä olevasta vaihtoehdosta: 1) yksinkertainen bolus (koko insuliiniannos annetaan boluksena, eli kuten kynällä tai ruiskulla); 2) kaksoisaaltobolus (prosenttiosuus insuliiniannoksesta annetaan boluksena, jolloin jäljellä oleva insuliini infusoidaan neliöaallona ennalta määrätyn ajanjakson aikana aterian jälkeen); 3) neliöaaltobolus (kaikki insuliiniannos annetaan neliöaallona). Kuitenkin edellä mainittu tutkimus Revert et al. on osoittanut "in silico" (eli FDA:n hyväksymän tietokonesimulaattorin avulla), että perus- ja bolusinsuliinin koordinoitua toimintaa tarvitaan verensokerin ylläpitämiseksi fysiologisella alueella aterian jälkeisessä tilassa. Erityisesti tarvitaan tavallista suurempi bolus, jota rinnakkain perusinsuliinin infuusionopeuden tilapäinen lasku (jota kutsutaan iBolukseksi, jota voidaan pitää Walshin et al.:n käyttöön ottaman superboluskonseptin yleistyksenä, erityisesti aterioiden yhteydessä). korkeammalla hiilihydraattipitoisuudella.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli validoida tämä uusi menetelmä insuliinin annosta varten, ja sen odotetaan vahvistavan hypoteesin, että set-inversion tekniikoita voidaan soveltaa SAP-CSII-hoitoon. On huomattava, että tämä strategia edustaa ensimmäistä yritystä kehittää ei-heuristinen työkalu aterian aikaiseen insuliiniannostukseen. Sitä voitaisiin toteuttaa paitsi suljetun kierron glukoositasapainon strategioissa myös avoimen silmukan strategioissa edistyneenä bolusneuvojana uusimpien sukupolvien insuliinipumppuissa.

Ensisijainen tavoite:

Tyypin 1 DM-potilailla, joita hoidettiin CSII:lla, arvioitiin ja kliinisesti validoidaan uusi algoritmi aterian jälkeisen glukoosikontrollin optimoimiseksi, iBolus (CGM-pohjainen ateriaalisen insuliinin anto) verrattuna standardibolukseen (tBolus).