Nowe strategie kontroli glikemii poposiłkowej za pomocą pompy insulinowej

W ciągu ostatnich 30 lat, nawet przy rozwoju nowych technik monitorowania glikemii i dostępności nowych preparatów insuliny o bardziej fizjologicznym profilu, systemy ciągłego podawania SC nadal nie były uniwersalne, wydajne i bezpieczne, zdolne do osiągnięcia niemal normalizacji poziomu glukozy u chorych na cukrzycę. Rzeczywiście, w krajach rozwiniętych tylko jedna trzecia pacjentów z cukrzycą spełnia kryteria dobrej kontroli metabolicznej, tj. hemoglobiny glikozylowanej < 7%.

W ciągu ostatnich 10-15 lat nastąpił wykładniczy wzrost ingerencji technologii w opiekę diabetologiczną w oczekiwaniu na poprawę kontroli metabolicznej i ułatwienie życia pacjentom z cukrzycą. W ostatnich latach opracowano narzędzia wspomagające pacjentów w procesie podejmowania decyzji o bolusie posiłkowym jako „doradców bolusa”, które są wdrażane w pompach insulinowych, a ostatnio w najnowszych generacjach glukometrów. Obecnie dostępność ciągłego monitorowania glikemii (CGM) otworzyła dwa scenariusze:

1. „Strategie sterowania w pętli otwartej”. W perspektywie krótko-/średnioterminowej CGM może pomóc we wdrażaniu skuteczniejszych strategii leczenia insuliną, zwłaszcza u pacjentów leczonych CSII, wraz z rozwojem inteligentniejszych pomp („pompy wspomagane czujnikiem”, które wykorzystują informacje z CGM do dostrajania wlewu insuliny) .
2. „Strategie sterowania w pętli zamkniętej”. W dłuższej perspektywie CGM może pozwolić na automatyczną kontrolę glikemii (tzw. sztuczna trzustka).

Sztuczna trzustka byłaby idealnym rozwiązaniem dla osiągnięcia celów terapeutycznych potrzebnych do zapobiegania przewlekłym powikłaniom cukrzycy. Rzeczywiście, w ciągu ostatnich dwóch dekad postęp technologiczny napędzał badania nad systemami kontroli glukozy w pętli zamkniętej, mającymi na celu skuteczne leczenie pacjentów z cukrzycą. Wstępne badania z użyciem gotowych pomp insulinowych i czujników ciągłego monitorowania glikemii (CGM) sugerują, że w warunkach badawczych systemy z zamkniętą pętlą, które automatycznie dozują insulinę, mogą zapewnić lepszą kontrolę poziomu glukozy niż systemy z otwartą pętlą, w których ludzie muszą przyjmować dawki decyzje. Tak obiecujące wyniki skłoniły Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) do przyspieszenia badań, rozpoczynając w 2006 roku projekt sztucznej trzustki. Również amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wyznaczyła sztuczną trzustkę jako priorytet w ramach inicjatywy ścieżki krytycznej. Jednak ze względu na swoją złożoność dotychczas opracowano i przetestowano w kontrolowanych warunkach klinicznych tylko kilka prototypów.

Wśród problemów związanych z kontrolą glikemii w zamkniętej pętli, zarządzanie poposiłkowymi wahaniami glikemii jest kluczowym zagadnieniem w przyszłej sztucznej trzustce. Rzeczywiście, wywołane posiłkiem zaburzenia kontroli glikemii są jednym z głównych problemów, którym należy przeciwdziałać, i głównym wyzwaniem występującym w obecnych walidacjach klinicznych kilku istniejących prototypów systemów kontroli glikemii w pętli zamkniętej.

Pierwszy znaczący wynik kliniczny dotyczący w pełni zautomatyzowanej pętli zamkniętej na czczo pochodzi od firmy Medtronic Inc., która wykazała wykonalność w pełni zautomatyzowanej pętli zamkniętej u 10 osób dorosłych z cukrzycą typu 1, przy użyciu zewnętrznej pompy (CSII), czujnika do ciągłe podskórne monitorowanie glikemii (CGM) oraz algorytm kontrolny o nazwie ePID. Algorytm ten składa się z klasycznego regulatora proporcjonalno-całkująco-różniczkującego oraz sprzężenia zwrotnego dotyczącego insuliny. Od tego czasu przeprowadzono kilka wstępnych prób klinicznych sterowania w pętli zamkniętej, aby udowodnić wykonalność innych algorytmów sterowania, takich jak Model Predictive Control (MPC). MPC uzyskało pozytywne wyniki u pacjentów z cukrzycą typu 1, a także na Oddziałach Intensywnej Terapii.

Sugerowano różne podejścia do radzenia sobie z zaburzeniami posiłków u tych kontrolerów. Systemy z całkowicie zamkniętą pętlą, w których informacje o wielkości i czasie posiłków nie są przekazywane do systemu, wykazały słabą wydajność, z glikemią poposiłkową wyższą i poposiłkową nadir glukozą niższą od pożądanej. Promowało to inne, mniej ambitne podejścia, w których posiłki są ogłaszane w systemie generującym działanie wyprzedzające, takie jak na przykład posiłkowy bolus insuliny (półzamknięta pętla). Zaproponowano również podejścia hybrydowe, w których stosuje się tylko procent bolusa posiłkowego („bolus przygotowujący”), a resztę pozostawia się kontrolerowi w pętli zamkniętej.

Badania kliniczne wykazały skuteczność tych rozwiązań w zmniejszaniu wahań poposiłkowych podczas kontroli w pętli zamkniętej w porównaniu z systemami w pełni zamkniętej pętli, pokazując, że pierwsze generacje sztucznej trzustki będą wymagały ogłaszania posiłków i przygotowania bolusów insuliny.

Jednak pomimo stosowania zapowiedzi posiłków, głównym wyzwaniem algorytmów sterowania jest nadal unikanie nadmiernej korekty. Wystarczająco agresywna regulacja dla niskiego piku glukozy po posiłku może spowodować nagromadzenie insuliny, powodując późną hipoglikemię. Narzuca to rozważenie ograniczeń dotyczących resztkowej aktywności insuliny (insulina na pokładzie) zarówno w systemach opartych na PID, jak i MPC. Jednak mimo uwzględnienia ograniczeń wyniki kliniczne podczas posiłku PID i MPC nie są jeszcze zadowalające.

Techniki interwałowe okazały się szczególnie odpowiednie do radzenia sobie z ograniczeniami w warunkach niepewności, prowadząc do bardziej niezawodnych rozwiązań i potencjalnie zmniejszając ryzyko hipoglikemii przy zachowaniu dobrych wyników. Techniki te zostały po raz pierwszy wprowadzone przez Bondię i wsp. w 2009 r., którzy zaproponowali algorytm oparty na inwersji zestawu do obliczania insuliny związanej z posiłkiem. Algorytm ten obliczył możliwy zestaw profili insuliny, aby spełnić podane ograniczenia dotyczące glikemii poposiłkowej, zgodnie z modelem przewidywania pacjenta. W szczególności zastosowano ograniczenia fizjologiczne, stosując wytyczne Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej dotyczące przyjmowania posiłków po posiłku, mające na celu brak hipoglikemii i dwugodzinny poziom glukozy poniżej 140 mg/dl w 5-godzinnym horyzoncie czasowym. W 2009 roku Revert i wsp. zaprezentowali udoskonalony algorytm pozwalający na określenie optymalnego trybu podawania insuliny (standardowy, kwadratowy, dwufalowy lub czasowe zmniejszanie dawki/iBolus). W tej pracy przeprowadzono walidację in silico przy użyciu zatwierdzonego przez FDA symulatora UVA do testowania algorytmów sterowania. Wyniki tego badania wykazały skuteczność tej strategii, w tym wyzwanie posiłków o wysokiej zawartości węglowodanów.

Do tej pory wstępne bolusy posiłkowe w kontekście półautomatycznej kontroli glikemii są obliczane na podstawie stosunku insuliny do węglowodanów u pacjenta, tak jak ma to miejsce obecnie w „standardowej” terapii CSII. W tym drugim przypadku insulina w bolusie jest podawana w dawce większej niż dawka insuliny bazowej pacjenta, zwykle zgodnie z jedną z trzech dostępnych opcji: 1) prosty bolus (cała dawka insuliny jest podawana jako bolus, tj. Jak za pomocą wstrzykiwacza lub strzykawki); 2) bolus dwufalowy (procent dawki insuliny jest podawany jako bolus, czyli pozostała część insuliny jest podawana jako fala prostokątna przez określony czas po posiłku); 3) bolus prostokątny (cała dawka insuliny jest podawana jako fala prostokątna). Jednak wyżej wymienione badanie przeprowadzone przez Revert i in. wykazał „in silico” (tj. za pomocą zatwierdzonego przez FDA symulatora komputerowego), że do utrzymania poziomu glukozy we krwi w zakresie fizjologicznym w stanie poposiłkowym wymagane jest skoordynowane działanie insuliny podstawowej i bolusowej. W szczególności potrzebny jest bolus większy niż standardowy, przy równoczesnym czasowym zmniejszeniu szybkości wlewu insuliny bazowej (określany jako iBolus, co można uznać za uogólnienie koncepcji superbolus wprowadzonej przez Walsha i wsp.), zwłaszcza do posiłków z wyższą zawartością węglowodanów.

Badanie to zaplanowano w celu walidacji tej nowej metodologii podawania insuliny do posiłków i oczekuje się, że potwierdzi hipotezę, że techniki inwersji zestawu mogą być stosowane w terapii SAP-CSII. Warto zauważyć, że strategia ta stanowiłaby pierwszą próbę opracowania nieheurystycznego narzędzia do dawkowania insuliny w porze posiłku. Może być zaimplementowany nie tylko w strategiach zamkniętej pętli kontroli glikemii, ale także w strategiach otwartej pętli jako zaawansowany doradca bolusa w najnowszych generacjach pomp insulinowych.

Podstawowy cel:

U pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych CSII ocena i walidacja kliniczna nowego algorytmu optymalizacji kontroli glikemii poposiłkowej, iBolus (podanie insuliny do posiłku na podstawie CGM) w porównaniu ze standardowym bolusem (tBolus).