Novas estratégias para controle glicêmico pós-prandial usando terapia com bomba de insulina

Nos últimos 30 anos, mesmo com o desenvolvimento de novas técnicas de monitoramento da glicose e a disponibilidade de novas preparações de insulina com perfis mais fisiológicos, os sistemas de administração contínua SC ainda não conseguiram ser sistemas universais, eficientes e seguros capazes de atingir uma quase normalização dos níveis de glicose em pacientes diabéticos. De fato, nos países desenvolvidos, apenas um terço dos pacientes diabéticos atende aos critérios para um bom controle metabólico, ou seja, hemoglobina glicosilada < 7%.

Durante os últimos 10 a 15 anos, houve uma intrusão exponencialmente crescente da tecnologia no tratamento do diabetes com a expectativa de melhorar o controle metabólico e tornar a vida mais fácil para os pacientes com diabetes. Nos últimos anos, algumas ferramentas foram desenvolvidas para auxiliar os pacientes no processo de tomada de decisão do bolus prandial como os "bolus advisors", que estão implementados nas bombas de insulina e mais recentemente nas novas gerações de glicosímetros. Atualmente, a disponibilidade de monitoramento contínuo de glicose (CGM) abriu dois cenários:

1. "Estratégias de controle em malha aberta". A curto/médio prazo, o CGM pode ajudar na implementação de estratégias mais eficazes de tratamento com insulina, especialmente em pacientes tratados com CSII, com o desenvolvimento de bombas mais inteligentes ("bombas aumentadas por sensores" que usam as informações do CGM para ajustar a infusão de insulina) .
2. "Estratégias de controle de malha fechada". A longo prazo, o CGM pode permitir o controle automatizado da glicose (o chamado pâncreas artificial).

O pâncreas artificial representaria a solução ideal para atingir os objetivos terapêuticos necessários à prevenção das complicações crônicas do diabetes. De fato, nas últimas duas décadas, os avanços tecnológicos alimentaram a pesquisa sobre sistemas de controle de glicose em circuito fechado visando o tratamento eficaz de indivíduos diabéticos. Estudos preliminares usando bombas de insulina prontas para uso e sensores de monitoramento contínuo de glicose (CGM) sugeriram que, em ambientes de pesquisa, sistemas de circuito fechado que dispensam insulina automaticamente podem obter melhor controle da glicose do que sistemas de circuito aberto nos quais as pessoas precisam tomar a dosagem decisões. Tais resultados promissores levaram a Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) a impulsionar a pesquisa lançando seu Projeto de Pâncreas Artificial em 2006. Além disso, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) designou o pâncreas artificial como uma prioridade em sua Iniciativa de Caminho Crítico. No entanto, devido à sua complexidade, até agora apenas alguns protótipos foram desenvolvidos e testados em ambientes clínicos controlados.

Entre os problemas relacionados ao controle glicêmico em circuito fechado, o gerenciamento das excursões glicêmicas pós-prandiais é uma questão-chave no futuro pâncreas artificial. De fato, as perturbações induzidas pela refeição no controle da glicose são um dos principais problemas a serem combatidos e o principal desafio encontrado nas validações clínicas atuais dos poucos protótipos existentes de sistemas de controle glicêmico de circuito fechado.

O primeiro resultado clínico significativo sobre circuito fechado totalmente automatizado em condição de jejum vem da Medtronic Inc., que demonstrou a viabilidade de um sistema de circuito fechado totalmente automatizado em 10 adultos com diabetes mellitus tipo 1, usando uma bomba externa (CSII), um sensor para monitoramento contínuo de glicose subcutânea (CGM) e um algoritmo de controle chamado ePID. Este algoritmo consiste em um clássico controlador Proporcional-Integral-Derivativo mais o feedback on-board da insulina. Desde então, vários ensaios clínicos iniciais de controle de malha fechada foram feitos para provar a viabilidade de outros algoritmos de controle, como o Model Predictive Control (MPC). O MPC tem obtido resultados positivos em diabéticos tipo 1 e também em Unidades de Terapia Intensiva.

Diferentes abordagens têm sido sugeridas para lidar com distúrbios alimentares nesses controladores. Os sistemas de circuito totalmente fechado, nos quais as informações sobre o tamanho e o horário das refeições não são fornecidas ao sistema, mostraram baixo desempenho, com glicose pós-prandial mais alta e glicose nadir pós-refeição mais baixa do que o desejado. Isso promoveu outras abordagens menos ambiciosas, onde as refeições são anunciadas ao sistema gerando uma ação de alimentação, como por exemplo um bolus de insulina prandial (circuito semifechado). Abordagens híbridas também foram propostas, onde apenas uma porcentagem do bolo prandial é aplicada ('priming bolus') e o restante é deixado para o controlador de circuito fechado.

Estudos clínicos demonstraram a eficácia dessas soluções para reduzir as excursões pós-prandiais durante o controle de circuito fechado versus sistemas de circuito totalmente fechado, mostrando que as primeiras gerações de um pâncreas artificial exigirão o anúncio das refeições e dos bolus de insulina.

No entanto, apesar do uso do anúncio da refeição, o principal desafio dos algoritmos de controle ainda é evitar a supercorreção. Um ajuste suficientemente agressivo para um baixo pico de glicose pós-prandial pode causar um acúmulo de insulina, produzindo uma hipoglicemia tardia. Isso impõe a consideração de restrições na atividade residual da insulina (insulina incorporada) tanto em sistemas baseados em PID quanto em MPC. No entanto, apesar da inclusão de restrições, os resultados clínicos durante uma refeição de PID e MPC ainda não são satisfatórios.

As técnicas de intervalo mostraram-se particularmente adequadas para lidar com restrições sob incerteza, levando a soluções mais robustas e potencialmente reduzindo o risco de hipoglicemia, mantendo um bom desempenho. Essas técnicas foram introduzidas pela primeira vez por Bondia et al em 2009, que propuseram um algoritmo baseado em inversão de conjuntos para o cálculo da insulina relacionada à refeição. Este algoritmo calculou o conjunto viável de perfis de insulina para cumprir as restrições dadas na glicemia pós-prandial, de acordo com o modelo de previsão do paciente. Em particular, as restrições fisiológicas foram aplicadas usando as diretrizes pós-prandial da Federação Internacional de Diabetes, visando nenhuma hipoglicemia e glicose de duas horas abaixo de 140 mg/dL, em um horizonte de tempo de 5 horas. Um algoritmo refinado foi apresentado por Revert et al em 2009, permitindo a determinação do modo ideal de administração de insulina (padrão, quadrado, onda dupla ou decréscimo basal temporal/iBolus). Neste trabalho, foi realizada uma validação in silico usando o simulador UVA aceito pela FDA para o teste de algoritmos de controle. Os resultados deste estudo demonstraram a eficácia desta estratégia, incluindo o desafio de refeições com alto teor de carboidratos.

Até o momento, os bolus prandiais de priming no contexto do controle semiautomático da glicose são calculados com base na relação insulina/carboidrato do paciente, como é feito atualmente na terapia 'padrão' com CSII. Neste último, a insulina em bolus é infundida sobre a taxa de insulina basal do paciente, geralmente seguindo uma das três opções disponíveis: 1) bolus simples (toda a dose de insulina é administrada em bolus, ou seja, como com uma caneta ou seringa); 2) bolus de onda dupla (uma porcentagem da dose de insulina é administrada em bolus, sendo o restante da insulina infundido em onda quadrada durante um intervalo de tempo pré-especificado após a refeição); 3) bolus de onda quadrada (toda a dose de insulina é administrada como uma onda quadrada). No entanto, o estudo acima mencionado de Revert et al. demonstrou 'in silico' (ou seja, por meio de um simulador de computador aceito pela FDA), que uma ação coordenada de insulina basal e em bolus é necessária para manter a glicemia em uma faixa fisiológica, no estado pós-prandial. Em particular, é necessário um bolus maior que o padrão, acompanhado por uma redução temporária da taxa de infusão basal de insulina (referido como iBolus, que pode ser considerado como uma generalização do conceito de superbolus introduzido por Walsh et al., especialmente para as refeições com maior teor de carboidratos.

Este estudo foi planejado para validar esta nova metodologia de administração de insulina prandial, e espera-se confirmar a hipótese de que técnicas de set-inversion podem ser aplicadas à terapia SAP-CSII. Digno de nota, essa estratégia representaria a primeira tentativa de desenvolver uma ferramenta não heurística para dosagem de insulina nas refeições. Ele pode ser implementado não apenas em estratégias de circuito fechado de controle glicêmico, mas também em estratégias de circuito aberto como um avançado orientador de bolus nas mais novas gerações de bombas de insulina.

Objetivo primário:

Em indivíduos com DM tipo 1 tratados com CSII, avaliação e validação clínica de um novo algoritmo para otimização do controle glicêmico pós-prandial, o iBolus (administração de insulina prandial baseada em CGM) em comparação com um bolus padrão (tBolus).