インスリンポンプ療法を使用した食後血糖コントロールの新しい戦略

過去 30 年間にわたり、新しい血糖モニタリング技術が開発され、より生理学的プロファイルを備えた新しいインスリン製剤が利用可能になったにもかかわらず、SC 持続投与システムは依然として、ほぼ正常化を達成できる普遍的で効率的かつ安全なシステムにはなり得ませんでした。糖尿病患者の血糖値の変化。 実際、先進国では、良好な代謝制御の基準、つまりグリコシル化ヘモグロビン < 7% を満たす糖尿病患者は 3 分の 1 のみです。

過去 10 ～ 15 年の間に、代謝制御を改善し、糖尿病患者の生活を楽にすることを期待して、糖尿病治療へのテクノロジーの導入が飛躍的に増加しました。 ここ数年、「ボーラスアドバイザー」として患者の食事ボーラス意思決定プロセスを支援するいくつかのツールが開発され、インスリンポンプや最近では最新世代の血糖計に実装されています。 現在、継続的血糖モニタリング (CGM) が利用できるようになったことで、次の 2 つのシナリオが開かれています。

1. 「オープンループ制御戦略」。 短期/中期的には、CGM は、よりスマートなポンプ (CGM からの情報を使用してインスリン注入を調整する「センサー強化ポンプ」) の開発により、特に CSII 治療を受けた患者において、より効果的なインスリン治療戦略の実施に役立つ可能性があります。 。
2. 「閉ループ制御戦略」。 長期的には、CGM により自動グルコース制御 (いわゆる人工膵臓) が可能になる可能性があります。

人工膵臓は、糖尿病の慢性合併症を予防するために必要な治療目標を達成するための理想的な解決策となるでしょう。 実際、過去 20 年間、技術の進歩により、糖尿病患者の効果的な治療を目的とした閉ループグルコース制御システムの研究が促進されてきました。 既製のインスリンポンプと連続血糖モニタリング（CGM）センサーを使用した予備研究では、研究環境では、インスリンを自動的に投与する閉ループシステムの方が、人が投与する必要がある開ループシステムよりも優れた血糖制御を達成できることが示唆されています。決断。 このような有望な結果を受けて、若年性糖尿病研究財団 (JDRF) は 2006 年に人工膵臓プロジェクトを立ち上げ、研究を推進することになりました。 また、米国食品医薬品局 (FDA) は、クリティカル パス イニシアチブの中で人工膵臓を優先事項に指定しました。 しかし、その複雑さのため、これまでのところ、制御された臨床現場で開発およびテストされたプロトタイプはわずか数個だけです。

血糖閉ループ制御に関連する問題の中でも、食後の血糖変動の管理は、将来の人工膵臓における重要な問題である。 実際、食事による血糖制御の乱れは、対処すべき主要な問題の 1 つであり、閉ループ血糖制御システムの既存のプロトタイプの現在の臨床検証で見られる主な課題です。

絶食状態での完全自動閉ループに関する最初の重要な臨床結果は、メドトロニック社から得られました。彼は、1 型糖尿病の成人 10 人を対象に、外部ポンプ (CSII) とセンサーを使用した完全自動閉ループ システムの実現可能性を実証しました。持続皮下血糖モニタリング (CGM)、および ePID と呼ばれる制御アルゴリズム。 このアルゴリズムは、古典的な比例-積分-微分コントローラーとインスリンのオンボード フィードバックで構成されます。 それ以来、モデル予測制御 (MPC) などの他の制御アルゴリズムの実現可能性を証明するために、閉ループ制御の初期臨床試験がいくつか行われてきました。 MPC は、1 型糖尿病患者および集中治療室において肯定的な結果を得ています。

これらのコントローラーの食事障害に対処するために、さまざまなアプローチが提案されています。 食事の量やタイミングに関する情報がシステムに与えられない完全な閉ループシステムでは、食後の血糖値が希望よりも高く、食後の最低血糖値が低くなり、パフォーマンスが低下します。 これにより、食事がシステムに通知され、たとえば食事時インスリンボーラス投与 (半閉ループ) などのフィードフォワード動作が生成される、他のそれほど野心的ではないアプローチが促進されました。 ハイブリッドアプローチも提案されており、食事ボーラスの一部のみが適用され（「プライミングボーラス」）、残りは閉ループコントローラーに任せられます。

臨床研究では、完全閉ループ システムと比較して閉ループ制御中の食後の逸脱を軽減するこれらのソリューションの有効性が実証されており、第 1 世代の人工膵臓には食事の通知とプライミング インスリン ボーラスの投与が必要であることが示されています。

ただし、食事アナウンスの使用にもかかわらず、制御アルゴリズムの主な課題は依然として過剰補正の回避です。 食後の血糖値のピークを低く抑えるために積極的に調整すると、インスリンの蓄積が起こり、遅発性低血糖を引き起こす可能性があります。 これにより、PID ベースのシステムと MPC ベースのシステムの両方で、残留インスリン活性 (インスリンオンボード) に対する制約の考慮が課せられます。 しかし、制約が含まれているにもかかわらず、PID および MPC の食事中の臨床結果はまだ満足のいくものではありません。

インターバル手法は、不確実性の下での制約に対処するのに特に適していることが示されており、より堅牢なソリューションが得られ、良好なパフォーマンスを維持しながら低血糖のリスクを低減できる可能性があります。 これらの技術は、2009 年に Bondia らによって初めて導入され、食事関連インスリンの計算のための集合反転ベースのアルゴリズムを提案しました。 このアルゴリズムは、患者の予測モデルに従って、食後血糖に対する所定の制約を満たすための実行可能なインスリン プロファイルのセットを計算しました。 特に、国際糖尿病連合の食後ガイドラインを使用して、低血糖を起こさず、5 時間以内で 2 時間の血糖値が 140 mg/dL 以下になることを目的とした生理学的制約が適用されました。 洗練されたアルゴリズムが 2009 年に Revert らによって発表され、最適なインスリン投与モード (標準、方形、デュアルウェーブ、または時間的基礎減分/iBolus) の決定が可能になりました。 この研究では、制御アルゴリズムのテストに FDA に承認された UVA シミュレーターを使用したインシリコ検証が実行されました。 この研究の結果は、炭水化物含有量の高い食事への挑戦を含め、この戦略の有効性を実証しました。

現在まで、半自動グルコース制御におけるプライミング食ボーラスは、現在「標準的な」CSII療法で行われているように、患者のインスリン対炭水化物の比率に基づいて計算されています。 後者の場合、ボーラス インスリンは患者の基礎インスリン量を超えて注入され、通常は次の 3 つの利用可能な選択肢のうちの 1 つに従います。1) 単純ボーラス (すべてのインスリン用量がボーラスとして、つまりペンや注射器を使用して投与されます)。 ２）デュアルウェーブボーラス（インスリン用量の一部がボーラスとして投与され、残りのインスリンは食事後の事前に指定された時間間隔中に方形波として注入される）。 ３）方形波ボーラス（すべてのインスリン用量は方形波として投与される）。 しかし、Revertらによる上記の研究は、は、食後の状態で血糖を生理学的範囲に維持するには、基礎インスリンとボーラスインスリンの協調作用が必要であることを「インシリコ」で（つまり、FDAに認められたコンピューターシミュレーターを用いて）実証しました。 特に、基礎インスリン注入速度の一時的な低下と並行して、標準的なボーラスよりも大きなボーラス（特に食事の場合、ウォルシュらによって導入されたスーパーボーラスの概念を一般化したものと考えられるiボーラスと呼ばれる）が必要である。炭水化物含有量が高い。

この研究は、食時インスリン投与のためのこの新しい方法論を検証するために計画されており、セット反転技術がSAP-CSII療法に適用できる可能性があるという仮説を確認することが期待されています。 注目すべきは、この戦略は、食事時のインスリン投与のための非ヒューリスティックツールを開発する最初の試みとなることである。 これは、血糖コントロールの閉ループ戦略だけでなく、最新世代のインスリン ポンプの高度なボーラス アドバイザーとして開ループ戦略にも実装できます。

第一目的：

CSIIで治療された1型DM被験者において、標準ボーラス（tボーラス）と比較した食後血糖コントロール最適化のための新しいアルゴリズムであるiBolus（CGMベースの食時インスリン投与）の評価と臨床検証。