Neue Strategien zur postprandialen Blutzuckerkontrolle mittels Insulinpumpentherapie

Selbst mit der Entwicklung neuer Glukoseüberwachungstechniken und der Verfügbarkeit neuer Insulinpräparate mit physiologischeren Profilen waren SC-Systeme zur kontinuierlichen Verabreichung in den letzten 30 Jahren immer noch nicht in der Lage, universelle, effiziente und sichere Systeme zu sein, die eine nahezu Normalisierung erreichen könnten des Glukosespiegels bei Diabetikern. Tatsächlich erfüllt in Industrieländern nur ein Drittel der Diabetiker die Kriterien für eine gute Stoffwechselkontrolle, d. h. glykosyliertes Hämoglobin < 7 %.

In den letzten 10 bis 15 Jahren kam es zu einem exponentiell zunehmenden Einsatz von Technologie in der Diabetesversorgung, mit der Erwartung, die Stoffwechselkontrolle zu verbessern und das Leben von Patienten mit Diabetes zu erleichtern. In den letzten Jahren wurden einige Tools entwickelt, um Patienten bei der Entscheidungsfindung für den prandialen Bolus zu unterstützen, beispielsweise „Bolusberater“, die in Insulinpumpen und neuerdings auch in Blutzuckermessgeräten der neuesten Generation implementiert sind. Derzeit hat die Verfügbarkeit der kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) zwei Szenarien eröffnet:

1. „Steuerungsstrategien“. Kurz-/mittelfristig kann CGM bei der Umsetzung effektiverer Strategien der Insulinbehandlung helfen, insbesondere bei CSII-behandelten Patienten, mit der Entwicklung intelligenterer Pumpen („sensorgestützte Pumpen“, die die Informationen des CGM verwenden, um die Insulininfusion abzustimmen). .
2. „Regelungsstrategien“. Langfristig könnte CGM eine automatisierte Glukosekontrolle ermöglichen (die sogenannte künstliche Bauchspeicheldrüse).

Die künstliche Bauchspeicheldrüse wäre die ideale Lösung zur Erreichung der therapeutischen Ziele zur Vorbeugung chronischer Diabetes-Komplikationen. Tatsächlich hat der technologische Fortschritt in den letzten zwei Jahrzehnten die Forschung an geschlossenen Glukosekontrollsystemen vorangetrieben, die auf eine wirksame Behandlung von Diabetikern abzielen. Vorläufige Studien mit handelsüblichen Insulinpumpen und Sensoren zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) haben gezeigt, dass in Forschungsumgebungen Systeme mit geschlossenem Kreislauf, die automatisch Insulin abgeben, eine bessere Glukosekontrolle erreichen können als Systeme mit offenem Kreislauf, bei denen der Mensch die Dosierung übernehmen muss Entscheidungen. Diese vielversprechenden Ergebnisse veranlassten die Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), die Forschung voranzutreiben, indem sie 2006 ihr Projekt zur künstlichen Bauchspeicheldrüse startete. Auch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat die künstliche Bauchspeicheldrüse zu einer Priorität im Rahmen ihrer Critical Path Initiative erklärt. Aufgrund seiner Komplexität wurden bisher jedoch nur wenige Prototypen entwickelt und in kontrollierten klinischen Umgebungen getestet.

Unter den Problemen im Zusammenhang mit der glykämischen Regelung im geschlossenen Regelkreis ist die Bewältigung postprandialer glykämischer Schwankungen ein zentrales Thema bei der künftigen künstlichen Bauchspeicheldrüse. Tatsächlich sind mahlzeitbedingte Störungen der Glukosekontrolle eines der größten Probleme, denen entgegengewirkt werden muss, und die größte Herausforderung bei der aktuellen klinischen Validierung der wenigen existierenden Prototypen von Blutzuckerkontrollsystemen mit geschlossenem Regelkreis.

Das erste signifikante klinische Ergebnis bezüglich eines vollautomatischen geschlossenen Kreislaufs im Fastenzustand stammt von Medtronic Inc., das die Machbarkeit eines vollautomatischen geschlossenen Kreislaufsystems bei 10 Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes mellitus unter Verwendung einer externen Pumpe (CSII), eines Sensors, demonstrierte kontinuierliche subkutane Glukoseüberwachung (CGM) und ein Kontrollalgorithmus namens ePID. Dieser Algorithmus besteht aus einem klassischen Proportional-Integral-Derivativ-Regler plus integriertem Insulin-Feedback. Seitdem wurden mehrere erste klinische Versuche zur Regelung mit geschlossenem Regelkreis durchgeführt, um die Machbarkeit anderer Regelungsalgorithmen wie Model Predictive Control (MPC) zu beweisen. MPC hat bei Typ-1-Diabetikern und auch auf Intensivstationen positive Ergebnisse erzielt.

Es wurden verschiedene Ansätze vorgeschlagen, um mit Essstörungen bei diesen Controllern umzugehen. Vollständig geschlossene Systeme, bei denen keine Informationen über die Größe und den Zeitpunkt der Mahlzeiten an das System übermittelt werden, haben eine schlechte Leistung gezeigt, wobei der postprandiale Glukosespiegel höher und der Nadirglukosespiegel nach der Mahlzeit niedriger als gewünscht war. Dies hat andere, weniger ehrgeizige Ansätze gefördert, bei denen Mahlzeiten dem System angekündigt werden, wodurch eine Feed-Forward-Aktion erzeugt wird, beispielsweise ein prandialer Insulinbolus (halbgeschlossener Regelkreis). Es wurden auch Hybridansätze vorgeschlagen, bei denen nur ein Prozentsatz des prandialen Bolus verabreicht wird („Priming-Bolus“) und der Rest dem Regelkreis überlassen wird.

Klinische Studien haben die Wirksamkeit dieser Lösungen zur Reduzierung postprandialer Abweichungen während der Regelung im geschlossenen Regelkreis im Vergleich zu Systemen mit vollständig geschlossenem Regelkreis gezeigt und gezeigt, dass die ersten Generationen einer künstlichen Bauchspeicheldrüse die Ankündigung von Mahlzeiten und die Vorbereitung von Insulinbolussen erfordern werden.

Trotz der Verwendung der Essensankündigung besteht die größte Herausforderung der Steuerungsalgorithmen jedoch immer noch darin, eine Überkorrektur zu vermeiden. Eine ausreichend aggressive Einstellung für einen niedrigen postprandialen Glukosepeak kann zu einer Ansammlung von Insulin führen, was zu einer späten Hypoglykämie führt. Dies erfordert die Berücksichtigung von Einschränkungen der verbleibenden Insulinaktivität (Insulin an Bord) sowohl in PID- als auch in MPC-basierten Systemen. Trotz der Einbeziehung von Einschränkungen sind die klinischen Ergebnisse während einer Mahlzeit mit PID und MPC jedoch noch nicht zufriedenstellend.

Intervalltechniken haben sich als besonders geeignet für den Umgang mit Einschränkungen unter Unsicherheit erwiesen. Sie führen zu robusteren Lösungen und verringern möglicherweise das Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Beibehaltung einer guten Leistung. Diese Techniken wurden erstmals 2009 von Bondia et al. eingeführt, die einen auf Set-Inversion basierenden Algorithmus zur Berechnung des mahlzeitbezogenen Insulins vorschlugen. Dieser Algorithmus berechnete den möglichen Satz von Insulinprofilen, um die gegebenen Einschränkungen für die postprandiale Glykämie gemäß dem Vorhersagemodell eines Patienten zu erfüllen. Insbesondere wurden physiologische Einschränkungen anhand der Postmahlzeiten-Richtlinien der International Diabetes Federation angewendet, die darauf abzielten, innerhalb eines Zeithorizonts von 5 Stunden keine Hypoglykämie und zwei Stunden lang einen Glukosewert unter 140 mg/dL zu erreichen. Im Jahr 2009 wurde von Revert et al. ein verfeinerter Algorithmus vorgestellt, der die Bestimmung des optimalen Insulinverabreichungsmodus (Standard, Quadrat, Dual-Wave oder temporale Basaldekrementierung/iBolus) ermöglicht. In dieser Arbeit wurde eine In-silico-Validierung unter Verwendung des von der FDA anerkannten UVA-Simulators zum Testen von Steuerungsalgorithmen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten die Wirksamkeit dieser Strategie, einschließlich der Herausforderung durch Mahlzeiten mit hohem Kohlenhydratgehalt.

Bisher werden prandiale Vorbereitungsbolusse im Rahmen der halbautomatischen Glukosekontrolle auf der Grundlage des Insulin-Kohlenhydrat-Verhältnisses des Patienten berechnet, wie dies derzeit bei der „Standard“-CSII-Therapie der Fall ist. Bei letzterem wird Bolusinsulin über die Basalinsulinrate des Patienten hinaus infundiert, normalerweise nach einer von drei verfügbaren Optionen: 1) einfacher Bolus (die gesamte Insulindosis wird als Bolus verabreicht, d. h. wie mit einem Stift oder einer Spritze); 2) Doppelwellen-Bolus (ein Prozentsatz der Insulindosis wird als Bolus verabreicht, wobei das restliche Insulin als Rechteckwelle während eines vorab festgelegten Zeitintervalls nach der Mahlzeit infundiert wird); 3) Rechteckbolus (die gesamte Insulindosis wird als Rechteckwelle verabreicht). Die oben erwähnte Studie von Revert et al. hat „in silico“ (d. h. mit Hilfe eines von der FDA anerkannten Computersimulators) gezeigt, dass eine koordinierte Wirkung von Basal- und Bolusinsulin erforderlich ist, um den Blutzucker im postprandialen Zustand in einem physiologischen Bereich zu halten. Insbesondere für Mahlzeiten ist ein größerer Bolus als der Standardbolus erforderlich, der mit einer vorübergehenden Reduzierung der basalen Insulininfusionsrate einhergeht (sogenannter iBolus, der als Verallgemeinerung des von Walsh et al. eingeführten Superbolus-Konzepts betrachtet werden kann). mit höherem Kohlenhydratgehalt.

Diese Studie war geplant, um diese neue Methodik für die prandiale Insulinverabreichung zu validieren, und es wird erwartet, dass sie die Hypothese bestätigt, dass Set-Inversion-Techniken auf die SAP-CSII-Therapie angewendet werden können. Bemerkenswert ist, dass diese Strategie den ersten Versuch darstellen würde, ein nicht-heuristisches Tool für die Insulindosierung zu den Mahlzeiten zu entwickeln. Es könnte nicht nur in Closed-Loop-Strategien zur Blutzuckerkontrolle, sondern auch in Open-Loop-Strategien als fortschrittlicher Bolusberater in den neuesten Generationen von Insulinpumpen implementiert werden.

Hauptziel:

Bei Typ-1-DM-Patienten, die mit CSII behandelt wurden, Bewertung und klinische Validierung eines neuen Algorithmus zur Optimierung der postprandialen Glukosekontrolle, des iBolus (CGM-basierte prandiale Insulinverabreichung) im Vergleich zu einem Standardbolus (tBolus).