Fas I/II Bevacizumab kontra Bevacizumab Plus TPI 287 för återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bevisat glioblastom eller gliosarkom för att vara berättigade till detta protokoll. Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom eller anaplastiskt gliom (WHO II eller III) och en efterföljande histologisk diagnos av glioblastom eller gliosarkom ställs. Endast patienter med histologiskt bevisat eller avbildande bevisat återkommande glioblastom eller gliosarkom kommer att vara berättigade till detta protokoll.
2. Patienterna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörrecidiv eller progression genom MRT-skanning och ska ha misslyckats med strålning och temozolomidbehandling. Den skanning som görs före studiestart och som dokumenterar progression kommer att granskas av den behandlande läkaren för att dokumentera förändringar i tumördimensionen för att bekräfta återfall. Patienter med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på sann progressiv sjukdom snarare än strålningsnekros.
3. För denna studie kan patienter ha haft upp till 2 tidigare skov förutsatt att funktionsstatus och andra behörighetskriterier för inskrivning är uppfyllda.
4. Alla patienter måste underteckna ett informerat samtycke som anger att de är medvetna om denna studies undersökningskaraktär i enlighet med sjukhusets policy.
5. Baslinje-MRT ska utföras inom 14 dagar (+/- 3 arbetsdagar) före registrering och med en steroiddos som har varit stabil eller minskat i minst 5 dagar. Om steroiddosen ökas mellan datumet för bildtagningen och påbörjandet av behandlingen (eller vid den tidpunkten), krävs en ny baslinje-MRT. Samma typ av skanning, d.v.s. MRI, måste användas under hela protokollbehandlingsperioden för tumörmätning.
6. Patienter som nyligen genomgått resektion av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade så länge alla följande villkor gäller: a) Minst 4 veckor har förflutit från operationsdatumet och patienterna har återhämtat sig från effekterna av operationen. b) Utvärderbar eller mätbar sjukdom efter resektion av återkommande tumör är inte obligatoriskt för berättigande till studien. c) För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande mätbar sjukdom postoperativt bör en MRT göras senast 96 timmar under den omedelbara postoperativa perioden.
7. Patienter måste vara 18 år eller äldre.
8. Patienter måste ha en Karnofsky-prestationsstatus (KPS) lika med eller större än 60.
9. Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare terapi till < grad 2 toxicitet enligt CTC version 4 (förutom djup ventrombos) före dag 1 i cykel 1: a) minst 12 veckor efter avslutad strålbehandling utom om det är otvetydigt bevis för återfall av tumör (såsom histologisk bekräftelse eller avancerad bilddata såsom positron emission computed tomography (PET) skanning i vilket fall minst 4 veckor från avslutad strålbehandling räcker (Obs: för patienter som har genomgått operation för att bekräfta återfall efter strålbehandling bör riktlinjerna i 5.2.6a följas). b) 4 veckor efter föregående cellgiftsbehandling. c) 4 veckor från tidigare experimentellt läkemedel. d) 2 veckor från vincristine.
10. 9) (forts.) e) 6 veckor från nitrosoureas. f) 3 veckor från prokarbazinadministrering. g) 1 vecka för icke-cytotoxiska medel, t.ex. interferon, tamoxifen, cis-retinsyra, etc. (radiosensibilisator räknas inte). h) Patienter som får anticancermedel för icke-terapeutiska ändamål som inte är relaterade till denna studie (t.ex. prekirurgiskt för att erhålla farmakologiska data för medlet) kommer att vara berättigade att delta i studien förutsatt att de har återhämtat sig från medlets eventuella toxiska effekter. i) Alla frågor relaterade till definitionen av icke-cytotoxiska medel ska ställas till studieordföranden.
11. Patienterna måste ha adekvat benmärgsfunktion (ANC> 1 500/mm3 och trombocytantal > 100 000/mm3), adekvat leverfunktion (SGPT < 3 gånger övre gränsen normal och alkaliskt fosfatas < 2 gånger övre gränsen normal, total bilirubin <1,5 mg/ dl), och adekvat njurfunktion (BUN och kreatinin <1,5 gånger institutionell normal) innan behandlingen påbörjas.
12. Manliga patienter som behandlas med TPI 287 måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder får inte vara gravida (vilket framgår av ett negativt graviditetstest före studiestart), får inte amma och måste använda adekvat preventivmedel under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studien. medicin. En adekvat preventivmetod är en mycket effektiv metod eller mer än en ytterligare metod. Mycket effektiva metoder inkluderar intrauterin enhet (IUD), hormonell (p-piller, injektioner, implantat), tubal ligering och partners vasektomi. Ytterligare effektiva metoder inkluderar latexkondom, diafragma och cervikal mössa.
13. Patienten måste kunna tolerera de procedurer som krävs i denna studie, inklusive periodisk blodprovtagning, studierelaterade bedömningar och hantering på den behandlande institutionen under hela studien.
14. Exploratory, Cross-Over Trial Arm: Patienter med tecken på klinisk eller röntgenprogression på enbart bevacizumab arm är berättigade till cross-over till den explorativa armen av studien om KPS är 50 eller högre och alla andra kriterier för initial inskrivning i studien uppfylls fortfarande vid tidpunkten för utvecklingen. Patienter kommer att uteslutas om utredarna anser att patienten inte kommer att tolerera TPI 287 eller om en alternativ behandlingsmetod anses nödvändig av den behandlande läkaren.

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att följa protokoll eller studieprocedurer.
2. Tidigare behandling med bevacizumab eller TPI 287.
3. Patienter som samtidigt får enzyminducerande antiepileptiska läkemedel (EIAED) (t.ex. karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital och primidon, eller som fick EIAED inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Patienter som har fått mer än en strålbehandlingskur eller mer än en total dos på 65 Gy. Patienter kan ha genomgått strålkirurgi som en del av den initiala behandlingen (dvs. förutom en strålbehandlingskur); den dos som används för strålkirurgin räknas dock mot den totala dosgränsen som anges ovan.
5. Patient som tidigare fått taxankemoterapi för behandling av GBM eller annan malignitet. GliadelTM som en del av den initiala behandlingen är tillåten. Patienter som tidigare har fått annan biologisk behandling än bevacizumab kommer att vara berättigade.
6. Alla tillstånd, inklusive förekomsten av kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser, som utsätter patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien. Dessa skulle innefatta: a) Aktiv infektion inklusive känd AIDS eller hepatit C eller med feber >/= 38,5°C inom 3 dagar före studieregistreringen. b) Sjukdomar eller tillstånd som döljer toxicitet eller farligt förändrar läkemedelsmetabolism. c) Allvarlig interkurrent medicinsk sjukdom (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt).
7. Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra patienten från att ge informerat samtycke.
8. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg)
9. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
10. New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt.
11. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före dag 1
12. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före dag 1
13. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före dag 1
14. Historik av hemoptys (>/= 1/2 tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före dag 1
15. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
16. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1 eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
17. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före dag 1
18. Historik med bukfistel eller perforation i mag-tarmkanalen inom 6 månader före dag 1
19. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
20. Proteinuri som visas av: (1) Urinprotein:kreatinin (UPC)-förhållande >/= 1,0 vid screening; ELLER (2) Urinsticka för proteinuri >/= 2+ (patienter som upptäckts ha >/= 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24 timmars urinuppsamling och måste visa </= 1g protein på 24 timmar för att vara berättigad).
21. Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab
22. Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning. Kan inte använda effektiva preventivmedel (män och kvinnor) hos patienter i fertil ålder.
23. Patienter med grad 2 eller högre perifer neuropati.