Fase I/II Bevacizumab Versus Bevacizumab Plus TPI 287 per glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un glioblastoma o un gliosarcoma istologicamente provato per essere idonei per questo protocollo. I pazienti saranno eleggibili se l'istologia originale era glioma di basso grado o glioma anaplastico (WHO II o III) e viene fatta una successiva diagnosi istologica di glioblastoma o gliosarcoma. Solo i pazienti con glioblastoma o gliosarcoma recidivante provato istologicamente o per immagini saranno idonei per questo protocollo.
2. I pazienti devono aver mostrato prove inequivocabili di recidiva o progressione del tumore mediante risonanza magnetica e devono aver fallito la terapia con radiazioni e temozolomide. La scansione eseguita prima dell'ingresso nello studio che documenta la progressione sarà riesaminata dal medico curante per documentare i cambiamenti nella dimensione del tumore per confermare la recidiva. I pazienti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere la conferma di una vera malattia progressiva piuttosto che di radionecrosi.
3. Per questo studio, i pazienti possono aver avuto fino a 2 ricadute precedenti, a condizione che lo stato funzionale e altri criteri di ammissibilità per l'arruolamento siano soddisfatti.
4. Tutti i pazienti devono firmare un consenso informato indicando la loro consapevolezza della natura sperimentale di questo studio in linea con le politiche di questo ospedale.
5. La risonanza magnetica durante lo studio al basale deve essere eseguita entro 14 giorni (+/- 3 giorni lavorativi) prima della registrazione e con un dosaggio di steroidi stabile o in diminuzione da almeno 5 giorni. Se la dose di steroidi viene aumentata tra la data dell'imaging e l'inizio della terapia (o in quel momento), è necessaria una nuova RM basale. Lo stesso tipo di scansione, ad esempio la risonanza magnetica, deve essere utilizzato per tutto il periodo del trattamento protocollare per la misurazione del tumore.
6. I pazienti sottoposti a recente resezione di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei purché si applichino tutte le seguenti condizioni: a) Sono trascorse almeno 4 settimane dalla data dell'intervento e i pazienti si sono ripresi dagli effetti dell'intervento. b) La malattia valutabile o misurabile a seguito di resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. c) Per valutare al meglio l'estensione della malattia misurabile residua post-operatoria, una risonanza magnetica dovrebbe essere eseguita entro e non oltre 96 ore nell'immediato periodo post-operatorio.
7. I pazienti devono avere almeno 18 anni.
8. I pazienti devono avere un Karnofsky performance status (KPS) uguale o superiore a 60.
9. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente a tossicità <grado 2 per CTC versione 4 (ad eccezione della trombosi venosa profonda) prima del giorno 1 del ciclo 1: a) almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia, tranne in caso di inequivocabile evidenza di recidiva del tumore (come conferma istologica o dati di imaging avanzati come la tomografia computerizzata a emissione di positroni (PET), nel qual caso saranno sufficienti almeno 4 settimane dal completamento della radioterapia (Nota: per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per confermare la recidiva dopo radioterapia, devono essere seguite le linee guida in 5.2.6a). b) 4 settimane dalla precedente terapia citotossica. c) 4 settimane dal precedente farmaco sperimentale. d) 2 settimane dalla vincristina.
10. 9) (continua) e) 6 settimane dalle nitrosouree. f) 3 settimane dalla somministrazione di procarbazina. g) 1 settimana per agenti non citotossici, ad es. interferone, tamoxifene, acido cis-retinoico, ecc. (il radiosensibilizzante non conta). h) I pazienti che ricevono agenti antitumorali per scopi non terapeutici non correlati a questo studio (come preoperatoriamente per ottenere dati farmacologici per l'agente) potranno partecipare allo studio a condizione che si siano ripresi dagli eventuali effetti tossici dell'agente. i) Eventuali domande relative alla definizione di agenti non citotossici devono essere indirizzate alla Cattedra di studio.
11. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC> 1.500/mm3 e conta piastrinica > 100.000/mm3), un'adeguata funzionalità epatica (SGPT < 3 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina < 2 volte il limite superiore normale, bilirubina totale < 1,5 mg/ dl) e un'adeguata funzionalità renale (BUN e creatinina <1,5 volte il normale istituzionale) prima dell'inizio della terapia.
12. I pazienti di sesso maschile in trattamento con TPI 287 devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile non devono essere incinte (come evidenziato da un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio), non devono allattare al seno e devono praticare un'adeguata contraccezione per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose dello studio farmaco. Un metodo contraccettivo adeguato è un metodo altamente efficace o più di un metodo aggiuntivo. Metodi altamente efficaci includono dispositivo intrauterino (IUD), ormonale (pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti), legatura delle tube e vasectomia del partner. Ulteriori metodi efficaci includono il preservativo in lattice, il diaframma e il cappuccio cervicale.
13. Il paziente deve essere in grado di tollerare le procedure richieste in questo studio, compresi il prelievo periodico di sangue, le valutazioni relative allo studio e la gestione presso l'istituto curante per la durata dello studio.
14. Braccio di studio esplorativo, cross-over: i pazienti con evidenza di progressione clinica o radiografica nel braccio con solo bevacizumab sono idonei per il passaggio al braccio esplorativo dello studio se KPS è 50 o superiore e tutti gli altri criteri per l'arruolamento iniziale nello studio sono ancora soddisfatte al momento della progressione. I pazienti saranno esclusi se gli investigatori ritengono che il paziente non tollererà il TPI 287 o se un approccio terapeutico alternativo è ritenuto necessario dal medico curante.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di rispettare il protocollo o le procedure dello studio.
2. Precedente trattamento con bevacizumab o TPI 287.
3. Pazienti che stanno ricevendo farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) concomitanti (ad es. carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbital e primidone, o che hanno ricevuto EIAED entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto più di un ciclo di radioterapia o più di una dose totale di 65 Gy. I pazienti possono aver ricevuto la radiochirurgia come parte della terapia iniziale (cioè, in aggiunta a un ciclo di radioterapia); tuttavia, la dose utilizzata per la radiochirurgia conta per il limite di dose totale sopra elencato.
5. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia con taxani per il trattamento del GBM o di altri tumori maligni. GliadelTM come parte della terapia iniziale è consentito. Saranno ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia biologica diversa dal bevacizumab.
6. Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio clinicamente significative, che espone il paziente a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio. Questi includerebbero: a) Infezione attiva inclusa AIDS nota o epatite C o con febbre >/= 38,5°C entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio. b) Malattie o condizioni che oscurano la tossicità o alterano pericolosamente il metabolismo del farmaco. c) Malattia medica intercorrente grave (ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica).
7. Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di fornire il consenso informato.
8. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg)
9. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
10. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
11. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1
12. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Day1
13. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima del giorno 1
14. Storia di emottisi (>/= 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del Giorno 1
15. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
16. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
17. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima del Giorno 1
18. Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
19. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
20. Proteinuria come dimostrato da: (1) rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) >/= 1,0 allo screening; OPPURE (2) Dipstick urinario per proteinuria >/= 2+ (i pazienti con proteinuria scoperta >/= 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare </= 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere idoneo).
21. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab
22. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento. Non in grado di utilizzare mezzi contraccettivi efficaci (uomini e donne) in soggetti in età fertile.
23. Pazienti con neuropatia periferica di Grado 2 o superiore.