Fase I/II Bevacizumab versus Bevacizumab Plus TPI 287 for recidiverende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom eller gliosarkom for at være berettiget til denne protokol. Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavgradigt gliom eller anaplastisk gliom (WHO II eller III), og der stilles en efterfølgende histologisk diagnose af glioblastom eller gliosarkom. Kun patienter med histologisk påvist eller billeddiagnostisk påvist tilbagevendende glioblastom eller gliosarkom vil være berettiget til denne protokol.
2. Patienter skal have vist utvetydig evidens for tumortilbagefald eller -progression ved MR-scanning og bør have mislykket strålebehandling og temozolomidbehandling. Den scanning, der er udført før studiestart, der dokumenterer progression, vil blive gennemgået af den behandlende læge for at dokumentere ændringer i tumordimensionen for at bekræfte tilbagefald. Patienter med tidligere behandling, der omfattede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af ægte progressiv sygdom snarere end strålingsnekrose.
3. Til denne undersøgelse kan patienter have haft op til 2 tidligere tilbagefald, forudsat at den funktionelle status og andre berettigelseskriterier for tilmelding er opfyldt.
4. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke, der angiver deres bevidsthed om undersøgelsens karakter af denne undersøgelse i overensstemmelse med dette hospitals politikker.
5. Baseline-MRI-undersøgelsen bør udføres inden for 14 dage (+/- 3 arbejdsdage) før registrering og på en steroiddosis, der har været stabil eller faldende i mindst 5 dage. Hvis steroiddosis øges mellem billeddannelsesdatoen og påbegyndelse af behandlingen (eller på det tidspunkt), er en ny baseline MR påkrævet. Den samme type scanning, dvs. MR, skal anvendes i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.
6. Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af recidiverende eller progressiv tumor, vil være berettigede, så længe alle følgende betingelser er gældende: a) Der er gået mindst 4 uger fra operationsdatoen, og patienterne er kommet sig over virkningerne af operationen. b) Evaluerbar eller målbar sygdom efter resektion af recidiverende tumor er ikke påkrævet for at blive berettiget til undersøgelsen. c) For bedst at vurdere omfanget af resterende målbar sygdom postoperativt, bør en MR foretages senest 96 timer i den umiddelbare postoperative periode.
7. Patienter skal være 18 år eller ældre.
8. Patienter skal have en Karnofsky-ydelsesstatus (KPS) lig med eller større end 60.
9. Patienter skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling til < grad 2 toksicitet pr. CTC version 4 (undtagen dyb venetrombose) før dag 1 i cyklus 1: a) mindst 12 uger efter afslutning af strålebehandling, undtagen hvis der er utvetydige bevis for tilbagefald af tumor (såsom histologisk bekræftelse eller avancerede billeddannelsesdata såsom positron emission computertomografi (PET) scanning, i hvilket tilfælde mindst 4 uger fra afslutning af strålebehandling vil være tilstrækkeligt (Bemærk: for patienter, der er blevet opereret for at bekræfte tilbagefald efter strålebehandling, skal retningslinjerne i 5.2.6a følges). b) 4 uger efter forudgående cytotoksisk behandling. c) 4 uger fra tidligere eksperimentelt lægemiddel. d) 2 uger fra vincristine.
10. 9) (fortsat) e) 6 uger fra nitrosoureas. f) 3 uger fra procarbazinindgivelse. g) 1 uge for ikke-cytotoksiske midler, f.eks. interferon, tamoxifen, cis-retinsyre osv. (radiosensibilisator tæller ikke med). h) Patienter, der modtager anticancermidler til ikke-terapeutiske formål, der ikke er relateret til denne undersøgelse (såsom prækirurgisk for at indhente farmakologiske data for midlet), vil være berettiget til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de er kommet sig over de eventuelle toksiske virkninger af midlet. i) Eventuelle spørgsmål relateret til definitionen af ​​ikke-cytotoksiske midler skal rettes til studielederen.
11. Patienterne skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC> 1.500/mm3 og blodpladetal på > 100.000/mm3), tilstrækkelig leverfunktion (SGPT < 3 gange øvre grænse normal og alkalisk fosfatase < 2 gange øvre grænse normal, total bilirubin < 1,5 mg/ dl), og tilstrækkelig nyrefunktion (BUN og kreatinin <1,5 gange institutionel normal) før påbegyndelse af behandlingen.
12. Mandlige patienter i behandling med TPI 287 skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide (som påvist af en negativ graviditetstest før påbegyndelse af undersøgelsen), må ikke amme og skal praktisere tilstrækkelig prævention i hele undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin. En passende præventionsmetode er én yderst effektiv metode eller mere end én yderligere metode. Meget effektive metoder omfatter intrauterin enhed (IUD), hormonel (p-piller, injektioner, implantater), tubal ligering og partnerens vasektomi. Yderligere effektive metoder omfatter latex kondom, mellemgulv og cervikal hætte.
13. Patienten skal være i stand til at tolerere de procedurer, der kræves i denne undersøgelse, herunder periodisk blodprøvetagning, undersøgelsesrelaterede vurderinger og ledelse på den behandlende institution i hele undersøgelsens varighed.
14. Exploratory, Cross-Over Trial Arm: Patienter med evidens for klinisk eller radiografisk progression på bevacizumab alene-armen er berettiget til cross-over i forsøgets eksplorative arm, hvis KPS er 50 eller højere og alle andre kriterier for indledende optagelse i forsøget er stadig opfyldt på tidspunktet for progression. Patienter vil blive udelukket, hvis efterforskerne føler, at patienten ikke vil tolerere TPI 287, eller hvis en alternativ behandlingsmetode anses for nødvendig af den behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at overholde protokol eller undersøgelsesprocedurer.
2. Forudgående behandling med bevacizumab eller TPI 287.
3. Patienter, som samtidig får enzyminducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED'er) (f.eks. carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital og primidon, eller som modtog EIAED'er inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Patienter, der har modtaget mere end ét strålebehandlingsforløb eller mere end en samlet dosis på 65 Gy. Patienter kan have modtaget strålekirurgi som en del af den indledende terapi (dvs. ud over et strålebehandlingsforløb); dog tæller den dosis, der anvendes til strålekirurgien, imod den samlede dosisgrænse, der er anført ovenfor.
5. Patient, der tidligere har modtaget taxan-kemoterapi til behandling af GBM eller anden malignitet. GliadelTM som en del af den indledende terapi er tilladt. Patienter, der tidligere har modtaget anden biologisk behandling end bevacizumab, vil være berettigede.
6. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante laboratorieabnormaliteter, som sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen. Disse vil omfatte: a) Aktiv infektion inklusive kendt AIDS eller hepatitis C eller med feber >/= 38,5°C inden for 3 dage før tilmelding til undersøgelsen. b) Sygdomme eller tilstande, der slører toksicitet eller farligt ændrer stofskifte. c) Alvorlig interkurrent medicinsk sygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens).
7. Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at give informeret samtykke.
8. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg)
9. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
10. New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjertesvigt.
11. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før dag 1
12. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag 1
13. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1
14. Anamnese med hæmoptyse (>/= 1/2 teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før dag 1
15. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
16. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
17. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før dag 1
18. Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før dag 1
19. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
20. Proteinuri som vist ved: (1) Urinprotein:kreatinin (UPC)-forhold >/= 1,0 ved screening; ELLER (2) Urinpind til proteinuri >/= 2+ (patienter, der er opdaget at have >/= 2+ proteinuri ved prøvestiksurinanalyse ved baseline, bør gennemgå en 24 timers urinopsamling og skal demonstrere </= 1 g protein i 24 timer for at blive berettiget).
21. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
22. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning. Ikke i stand til at bruge effektive præventionsmidler (mænd og kvinder) hos personer i den fødedygtige alder.
23. Patienter med grad 2 eller højere perifer neuropati.