Fase I/II Bevacizumabe Versus Bevacizumabe Plus TPI 287 para Glioblastoma Recorrente

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter glioblastoma ou gliossarcoma comprovado histologicamente para serem elegíveis para este protocolo. Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau ou glioma anaplásico (OMS II ou III) e um diagnóstico histológico subsequente de glioblastoma ou gliossarcoma for feito. Somente pacientes com glioblastoma ou gliossarcoma recorrente comprovado histologicamente ou comprovado por imagem serão elegíveis para este protocolo.
2. Os pacientes devem ter mostrado evidências inequívocas de recorrência ou progressão do tumor por ressonância magnética e devem ter falhado na terapia com radiação e temozolomida. A varredura feita antes da entrada no estudo documentando a progressão será revisada pelo médico assistente para documentar as alterações na dimensão do tumor para confirmar a recorrência. Pacientes com terapia prévia que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação.
3. Para este estudo, os pacientes podem ter tido até 2 recaídas anteriores, desde que o estado funcional e outros critérios de elegibilidade para inscrição sejam atendidos.
4. Todos os pacientes devem assinar um termo de consentimento informado, indicando que estão cientes da natureza investigativa deste estudo, de acordo com as políticas deste hospital.
5. A ressonância magnética inicial do estudo deve ser realizada dentro de 14 dias (+/- 3 dias úteis) antes do registro e em uma dosagem de esteróide estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias. Se a dose de esteróide for aumentada entre a data da imagem e o início da terapia (ou nesse momento), uma nova ressonância magnética de linha de base é necessária. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor.
6. Os pacientes submetidos a ressecção recente de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis desde que todas as seguintes condições se apliquem: a) Pelo menos 4 semanas tenham se passado desde a data da cirurgia e os pacientes tenham se recuperado dos efeitos da cirurgia. b) Doença avaliável ou mensurável após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. c) Para avaliar melhor a extensão da doença residual mensurável no pós-operatório, uma ressonância magnética deve ser realizada até 96 horas no período pós-operatório imediato.
7. Os pacientes devem ter 18 anos ou mais.
8. Os pacientes devem ter um estado de desempenho de Karnofsky (KPS) igual ou superior a 60.
9. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior para toxicidade <grau 2 por CTC versão 4 (exceto trombose venosa profunda) antes do Dia 1 do Ciclo 1: a) pelo menos 12 semanas após o término da radioterapia, exceto se houver evidência de recorrência do tumor (como confirmação histológica ou dados avançados de imagem, como tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET), caso em que pelo menos 4 semanas após o término da radioterapia serão suficientes (Nota: para pacientes que foram submetidos à cirurgia para confirmar a recorrência após terapia de radiação, as diretrizes em 5.2.6a devem ser seguidas). b) 4 semanas após a terapia citotóxica anterior. c) 4 semanas a partir da droga experimental anterior. d) 2 semanas de vincristina.
10. 9) (continuação) e) 6 semanas de nitrosouréias. f) 3 semanas após a administração de procarbazina. g) 1 semana para agentes não citotóxicos, por exemplo, interferon, tamoxifeno, ácido cis-retinóico, etc. (radiossensibilizador não conta). h) Os pacientes que recebem agentes anticancerígenos para fins não terapêuticos não relacionados a este estudo (como pré-cirurgicamente para obter dados farmacológicos para o agente) serão elegíveis para entrar no estudo, desde que tenham se recuperado dos efeitos tóxicos do agente, se houver. i) Quaisquer dúvidas relacionadas à definição de agentes não citotóxicos devem ser dirigidas ao Diretor de Estudos.
11. Os pacientes devem ter função medular adequada (ANC> 1.500/mm3 e contagem de plaquetas > 100.000/mm3), função hepática adequada (SGPT < 3 vezes o limite superior normal e fosfatase alcalina < 2 vezes o limite superior normal, bilirrubina total <1,5 mg/ dl) e função renal adequada (BUN e creatinina <1,5 vezes o normal institucional) antes de iniciar a terapia.
12. Os pacientes do sexo masculino em tratamento com TPI 287 devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas (conforme evidenciado por um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo), não devem estar amamentando e devem praticar contracepção adequada durante o estudo e por 30 dias após a última dose do estudo medicamento. Um método contraceptivo adequado é um método altamente eficaz ou mais de um método adicional. Métodos altamente eficazes incluem dispositivo intra-uterino (DIU), hormonal (pílulas anticoncepcionais, injeções, implantes), laqueadura tubária e vasectomia do parceiro. Métodos eficazes adicionais incluem preservativo de látex, diafragma e capuz cervical.
13. O paciente deve ser capaz de tolerar os procedimentos exigidos neste estudo, incluindo amostragem periódica de sangue, avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento na instituição de tratamento durante o estudo.
14. Braço de estudo exploratório cruzado: pacientes com evidência de progressão clínica ou radiográfica no braço de bevacizumabe isolado são elegíveis para cruzamento no braço exploratório do estudo se o KPS for 50 ou mais e todos os outros critérios para inscrição inicial no estudo ainda são atendidas no momento da progressão. Os pacientes serão excluídos se os investigadores acharem que o paciente não tolerará o TPI 287 ou se uma abordagem de tratamento alternativa for considerada necessária pelo médico assistente.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de cumprir o protocolo ou os procedimentos do estudo.
2. Tratamento prévio com bevacizumab ou TPI 287.
3. Pacientes que estão recebendo drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) concomitantes (por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona, ou que receberam EIAEDs dentro de 2 semanas antes da primeira dose da droga em estudo.
4. Pacientes que receberam mais de um curso de radioterapia ou mais de uma dose total de 65 Gy. Os pacientes podem ter recebido radiocirurgia como parte da terapia inicial (ou seja, além de um curso de radioterapia); no entanto, a dose utilizada para a radiocirurgia conta para o limite de dose total listado acima.
5. Paciente que recebeu quimioterapia anterior com taxano para tratamento de GBM ou outra malignidade. GliadelTM como parte da terapia inicial é permitido. Os pacientes que receberam terapia biológica anterior além do bevacizumabe serão elegíveis.
6. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, que coloque o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo. Estes incluiriam: a) Infecção ativa incluindo AIDS ou Hepatite C conhecida ou com febre >/= 38,5°C dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo. b) Doenças ou condições que obscurecem a toxicidade ou alteram perigosamente o metabolismo da droga. c) Doença médica intercorrente grave (por ex. insuficiência cardíaca congestiva sintomática).
7. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de fornecer consentimento informado.
8. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg)
9. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
10. New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva.
11. História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao Dia 1
12. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao Dia 1
13. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1
14. História de hemoptise (>/= 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1
15. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
16. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
17. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do Dia 1
18. História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia 1
19. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
20. Proteinúria demonstrada por: (1) relação proteína:creatinina (UPC) na urina >/= 1,0 na triagem; OU (2) Tira reagente de urina para proteinúria >/= 2+ (pacientes com proteinúria >/= 2+ no exame de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar </= 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis).
21. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe
22. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação. Incapacidade de usar meios eficazes de contracepção (homens e mulheres) em indivíduos com potencial para engravidar.
23. Pacientes com neuropatia periférica de grau 2 ou superior.