Phase I/II Bevacizumab versus Bevacizumab Plus TPI 287 bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom oder Gliosarkom haben, um für dieses Protokoll in Frage zu kommen. Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom oder anaplastisches Gliom (WHO II oder III) war und eine nachfolgende histologische Diagnose eines Glioblastoms oder Gliosarkoms gestellt wird. Nur Patienten mit histologisch nachgewiesenem oder bildgebend nachgewiesenem rezidivierendem Glioblastom oder Gliosarkom sind für dieses Protokoll geeignet.
2. Die Patienten müssen eindeutige Beweise für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten des Tumors durch MRT-Untersuchung gezeigt haben und sollten eine Strahlen- und Temozolomid-Therapie nicht bestanden haben. Der vor dem Eintritt in die Studie durchgeführte Scan, der die Progression dokumentiert, wird vom behandelnden Arzt überprüft, um Änderungen der Tumorgröße zu dokumentieren und ein Wiederauftreten zu bestätigen. Bei Patienten mit vorheriger Therapie, die eine interstitielle Brachytherapie oder eine stereotaktische Radiochirurgie umfasste, muss die Bestätigung einer echten progressiven Erkrankung und nicht einer Strahlennekrose vorliegen.
3. Für diese Studie können die Patienten bis zu 2 frühere Schübe gehabt haben, vorausgesetzt, der funktionelle Status und andere Eignungskriterien für die Aufnahme sind erfüllt.
4. Alle Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie sich des Forschungscharakters dieser Studie in Übereinstimmung mit den Richtlinien dieses Krankenhauses bewusst sind.
5. Die Ausgangs-MRT während der Studie sollte innerhalb von 14 Tagen (+/- 3 Werktage) vor der Registrierung und mit einer seit mindestens 5 Tagen stabilen oder abnehmenden Steroiddosis durchgeführt werden. Wenn die Steroiddosis zwischen dem Datum der Bildgebung und dem Beginn der Therapie (oder zu diesem Zeitpunkt) erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT erforderlich. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden.
6. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion eines rezidivierenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind förderfähig, solange alle der folgenden Bedingungen zutreffen: a) Mindestens 4 Wochen sind seit dem Datum der Operation vergangen und die Patienten haben sich von den Auswirkungen der Operation erholt. b) Eine auswertbare oder messbare Erkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben. c) Um das Ausmaß der messbaren Resterkrankung postoperativ am besten beurteilen zu können, sollte eine MRT spätestens 96 Stunden in der unmittelbaren postoperativen Phase durchgeführt werden.
7. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
8. Die Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von mindestens 60 haben.
9. Die Patienten müssen sich vor Tag 1 von Zyklus 1 von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie auf eine Toxizität von < Grad 2 gemäß CTC-Version 4 (außer tiefe Venenthrombose) erholt haben: a) mindestens 12 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie, außer wenn es eindeutig ist Nachweis für ein Tumorrezidiv (z. B. histologische Bestätigung oder fortgeschrittene bildgebende Daten wie Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)-Scan, in welchem ​​Fall mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie ausreichen (Hinweis: für Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, um das Rezidiv danach zu bestätigen Strahlentherapie sollten die Richtlinien in 5.2.6a befolgt werden). b) 4 Wochen nach vorheriger zytotoxischer Therapie. c) 4 Wochen nach dem vorherigen experimentellen Medikament. d) 2 Wochen ab Vincristin.
10. 9) (Fortsetzung) e) 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen. f) 3 Wochen nach der Procarbazin-Verabreichung. g) 1 Woche für nicht zytotoxische Mittel, z. B. Interferon, Tamoxifen, cis-Retinsäure usw. (Radiosensibilisator zählt nicht). h) Patienten, die Antikrebsmittel zu nicht therapeutischen Zwecken erhalten, die nichts mit dieser Studie zu tun haben (z. B. präoperativ, um pharmakologische Daten für das Mittel zu erhalten), sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt, sofern sie sich von den toxischen Wirkungen des Mittels, falls vorhanden, erholt haben. i) Jegliche Fragen zur Definition von nicht-zytotoxischen Wirkstoffen sind an den Studienleiter zu richten.
11. Die Patienten müssen eine ausreichende Knochenmarkfunktion (ANC > 1.500/mm3 und Thrombozytenzahl von > 100.000/mm3), eine ausreichende Leberfunktion (SGPT < 3-fache Obergrenze des Normalwerts und alkalische Phosphatase < 2-fache Obergrenze des Normalwerts, Gesamtbilirubin < 1,5 mg/ dl) und ausreichende Nierenfunktion (BUN und Kreatinin < 1,5-facher institutioneller Normalwert) vor Beginn der Therapie.
12. Männliche Patienten, die mit TPI 287 behandelt werden, müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein (nachgewiesen durch einen negativen Schwangerschaftstest vor Studieneintritt), dürfen nicht stillen und müssen für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden Medikament. Eine adäquate Methode der Empfängnisverhütung ist eine hochwirksame Methode oder mehr als eine zusätzliche Methode. Zu den hochwirksamen Methoden gehören das Intrauterinpessar (IUP), die Hormonbehandlung (Antibabypille, Injektionen, Implantate), die Tubenligatur und die Vasektomie des Partners. Weitere wirksame Methoden sind Latexkondom, Diaphragma und Portiokappe.
13. Der Patient muss in der Lage sein, die in dieser Studie erforderlichen Verfahren zu tolerieren, einschließlich regelmäßiger Blutentnahmen, studienbezogener Bewertungen und Management in der behandelnden Einrichtung für die Dauer der Studie.
14. Explorativer Cross-Over-Studienarm: Patienten mit Nachweis einer klinischen oder röntgenologischen Progression im Bevacizumab-Monoarm sind für einen Cross-Over in den explorativen Arm der Studie geeignet, wenn KPS 50 oder mehr beträgt und alle anderen Kriterien für die Erstaufnahme in die Studie erfüllt sind zum Zeitpunkt der Progression noch erfüllt sind. Patienten werden ausgeschlossen, wenn die Prüfärzte der Meinung sind, dass der Patient TPI 287 nicht verträgt, oder wenn der behandelnde Arzt einen alternativen Behandlungsansatz für notwendig erachtet.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, das Protokoll oder die Studienverfahren einzuhalten.
2. Vorbehandlung mit Bevacizumab oder TPI 287.
3. Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika (EIAEDs) (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital und Primidon) erhalten oder die EIAEDs innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben.
4. Patienten, die mehr als eine Strahlentherapie oder mehr als eine Gesamtdosis von 65 Gy erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise eine Radiochirurgie als Teil der Ersttherapie erhalten (d. h. zusätzlich zu einer Strahlentherapie); Die für die Radiochirurgie verwendete Dosis wird jedoch auf die oben aufgeführte Gesamtdosisgrenze angerechnet.
5. Patienten, die zuvor eine Taxan-Chemotherapie zur Behandlung von GBM oder einer anderen Malignität erhalten haben. GliadelTM als Teil der Initialtherapie ist erlaubt. Patienten, die zuvor eine andere biologische Therapie als Bevacizumab erhalten haben, kommen in Frage.
6. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins klinisch signifikanter Laboranomalien, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt. Dazu gehören: a) Aktive Infektion einschließlich bekannter AIDS oder Hepatitis C oder mit Fieber >/= 38,5 °C innerhalb von 3 Tagen vor Studieneinschluss. b) Krankheiten oder Zustände, die die Toxizität verschleiern oder den Arzneimittelstoffwechsel gefährlich verändern. c) Schwere interkurrente medizinische Erkrankung (z. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz).
7. Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, eine Einverständniserklärung abzugeben.
8. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg)
9. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
10. Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA).
11. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
12. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag1
13. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
14. Vorgeschichte von Hämoptyse (>/= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
15. Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
16. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
17. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1
18. Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
19. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
20. Proteinurie, nachgewiesen durch: (1) Protein:Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin >/= 1,0 beim Screening; ODER (2) Urinteststreifen für Proteinurie >/= 2+ (Patienten, bei denen bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn eine Proteinurie >/= 2+ festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen </= 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen geeignet).
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab
22. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit. Nicht in der Lage, wirksame Verhütungsmittel (Männer und Frauen) bei Personen im gebärfähigen Alter anzuwenden.
23. Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 2 oder höher.